老药新用：氯沙坦靶向RAS通路治疗克罗恩病纤维化狭窄的临床前研究突破

本刊推荐：针对克罗恩病(CD)肠纤维化缺乏有效疗法的临床困境，Artone团队通过多模态研究方法证实血管紧张素受体阻滞剂氯沙坦可有效抑制Ang II/AT1信号通路，在体外模型中降低IGF-1、TGF-β、MMP-9等促纤维化因子表达，在SAMP1/YitFc小鼠模型中显著改善炎症和纤维化程度，并能预防激素诱导缓解后的纤维化复发，为RAS靶向治疗纤维狭窄型CD提供了强有力的临床前依据。

　　

在炎症性肠病治疗领域，克罗恩病引发的肠纤维化狭窄始终是临床医生面临的重大挑战。当肠道反复发作的炎症得不到有效控制时，就会像皮肤伤口反复愈合那样形成瘢痕组织，导致肠道变硬、管腔狭窄，最终引发肠梗阻。更棘手的是，这种纤维化病变对现有的抗炎治疗（包括激素和生物制剂）几乎不产生反应，约三分之一的患者最终需要接受手术切除病变肠段。正是这种临床困境，促使科学家们寻找专门针对纤维化进程的治疗新策略。

近年来，肾素-血管紧张素系统(RAS)在组织纤维化中的作用逐渐被揭示。这个原本以调节血压闻名的系统，其关键效应分子血管紧张素II(Ang II)通过激活AT1受体，竟能同时驱动炎症和纤维化过程——就像交通信号系统同时指挥着炎症和纤维化两股"车流"在肠道内横冲直撞。特别值得注意的是，临床上常用的降压药氯沙坦正是AT1受体的特异性阻断剂，这为老药新用提供了绝佳契机。

发表于《Journal of Crohn's and Colitis》的研究通过多层次证据链验证了这一设想。研究团队采用跨物种的研究策略：首先分析人类CD患者肠道活检组织的RNA测序数据，通过免疫组化验证关键靶点表达；随后利用Ang II刺激的人肠道成纤维细胞模型进行体外机制探索；最后在自发发生CD样回肠炎的SAMP1/YitFc小鼠模型中开展体内治疗实验。关键技术包括大规模转录组数据分析、免疫组织化学染色、原代成纤维细胞培养与分化模型、以及组织学纤维化评分系统。

人类患者数据揭示RAS通路失调

通过对公共数据库的挖掘和自身收集的样本验证，研究发现CD患者炎症肠道黏膜中血管紧张素原（RAS上游分子）表达显著升高，而下游效应分子ACE和AT1受体却出现下调——这种看似矛盾的现象可能是负反馈调节的结果。最关键的是，在病变肠段的肌层中，AT1受体的表达明显增加，这为氯沙坦提供了明确的作用靶点。

体外实验证实抗纤维化机制

在Ang II刺激的人肠道成纤维细胞中，氯沙坦处理显著抑制了多种促纤维化分子（IGF-1、TGF-β、MMP-9、THBS-2、CCL11和COL1A1）的表达，同时阻断了成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化过程，减少了胶原沉积。这些结果明确了氯沙坦通过阻断AT1受体发挥抗纤维化作用的细胞机制。

动物模型验证治疗潜力

在SAMP小鼠模型中，氯沙坦治疗不仅减轻了肠道炎症（表现为炎性细胞浸润减少和绒毛结构修复），更显著改善了纤维化指标：胶原I沉积减少、肌层厚度变薄、促纤维化基因（Col1a1、Mmp9、Igf1）和纤维化相关细胞因子IL-13表达下调。特别令人振奋的是，在激素诱导缓解后的纤维化复发模型中，氯沙坦能有效预防纤维化再次发生，虽然对炎症复发的抑制效果较弱，这表明其抗纤维化作用相对独立于抗炎效果。

研究结论表明，氯沙坦通过靶向失调的RAS通路，特别是抑制Ang II/AT1信号轴，能同时缓解肠道炎症和纤维化进程，更重要的是能维持激素治疗后的纤维化缓解状态。这种作用机制与临床观察数据相呼应：多项回顾性研究显示，使用ACE抑制剂或ARB类药物的IBD患者往往表现出更温和的疾病进程、更低的住院率和手术率。

这项研究的重大意义在于为纤维狭窄型CD的治疗提供了新思路：将靶向纤维化进程而非单纯抑制炎症作为治疗策略。氯沙坦作为已上市多年的老药，其安全性资料完善、成本较低，极适合作为抗炎治疗的辅助疗法进行临床转化。目前虽然临床观察性研究尚未得出统一结论，但这可能与研究随访时间不足有关。未来针对RAS靶点的临床试验，特别是关注纤维化进展为终点的研究，可能为CD治疗带来突破性进展。

正如研究者所作的生动比喻：如果将RAS通路视为调节肠道健康的交通控制系统，那么在某些病理状态下，Ang II/AT1信号就像是被卡在"通行"状态的信号灯，不断放行破坏性的炎症和纤维化"车流"。而氯沙坦就像一位高效的交通管理员，精准地将这个故障信号灯切换为"停止"状态，从而疏通肠道环境，促进组织修复并防止纤维化"交通拥堵"的再次发生。