血清叶酸水平与叶酸补充对神经退行性疾病的因果关联：一项双向孟德尔随机化研究

本研究针对叶酸（FA）与神经退行性疾病（NDDs）关联中存在的混杂偏倚和反向因果问题，采用双向两样本孟德尔随机化（MR）方法，利用大规模GWAS数据，揭示叶酸补充（FAS）可显著降低阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）风险（OR<1，P<0.05），而血清叶酸（SFA）与NDDs无因果关联，为FA在神经退行性疾病预防中的精准应用提供遗传学证据。

　　

随着全球人口老龄化加剧，神经退行性疾病（Neurodegenerative Diseases, NDDs）的发病率持续攀升，已成为严峻的公共卫生挑战。阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）、帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）和肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）等疾病不仅导致患者认知与运动功能进行性丧失，还给家庭和社会带来沉重负担。尽管科学家们在发病机制和药物研发方面取得了一定进展，但目前仍缺乏能够有效延缓或逆转疾病进程的治疗手段。因此，从预防层面入手，探索可干预的风险因素并明确其因果作用，成为当前研究的重点方向之一。

叶酸（Folate, FA）作为一种水溶性维生素，在人体一碳代谢（One-Carbon Metabolism, OCM）中扮演着关键辅因子的角色。以往多项观察性研究报告，叶酸缺乏可能与神经退行性疾病风险上升相关，其机制涉及高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocysteinemia, HHcy）诱导的氧化应激、DNA甲基化异常、神经递质合成紊乱等。然而，这类研究往往无法避免混杂因素（如饮食模式、生活方式等）和反向因果关系的干扰，因此难以得出确切的因果结论。

为了突破传统研究方法的局限，本研究采用孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）分析策略。该方法利用遗传变异作为工具变量（Instrumental Variables, IVs），模拟随机对照试验设计，从而有效规避混杂和反向因果问题。借助日益丰富的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）大数据，研究人员能够更可靠地评估暴露因素与疾病之间的因果关联。

本研究旨在系统探讨血清叶酸（Serum Folate, SFA）和叶酸补充（Folic Acid Supplementation, FAS）与三种常见神经退行性疾病（AD、PD和ALS）之间的双向因果关系，以期为疾病预防和精准营养干预提供遗传学依据。相关成果发表于《IBRO Neuroscience Reports》。

为完成这一研究，团队运用双向两样本MR分析框架，主要关键技术方法包括：从IEU OpenGWAS等公共数据库获取大规模GWAS汇总数据，涉及FAS（ukb-b-3563）、SFA（ukb-b-11349）、AD（ieu-b-5067）、PD（ebi-a-GCST90018894）和ALS（ebi-a-GCST90027163）；严格筛选工具变量（SNPs），并基于连锁不平衡聚类（r2＜0.001，距离＞10,000 kb）剔除相关位点，同时计算F统计量以排除弱工具变量偏倚；采用五种MR方法（包括逆方差加权法（IVW）、MR-Egger、加权中位数、简单模型和加权模型）进行因果估计，其中以IVW结果为主要依据；最后通过异质性检验（Cochran’s Q）、多效性检验（MR-Egger intercept）和留一法敏感性分析验证结果稳健性。所有分析均基于R语言（v4.3.2）的TwoSampleMR和MR-PRESSO包完成。

主要研究结果

FAS与神经退行性疾病

在正向MR分析中，遗传预测的较高FAS水平与AD风险降低显著相关（IVW OR = 0.963，95% CI: 0.936–0.991）。加权中位数模型结果也支持这一结论（OR = 0.954，95% CI: 0.916–0.994）。同样，FAS与PD风险呈负相关（IVW OR = 7.199×10^－6，95% CI: 1.320×10^－10–0.393）。然而，FAS与ALS之间未发现显著因果关联。反向MR分析显示，AD、PD或ALS对FAS水平均无因果影响。

敏感性分析表明，大多数关联不存在显著的异质性或多效性。尽管FAS与PD的分析中检测到一定的多效性信号（MR-Egger截距p = 0.029），留一法分析仍支持核心结果的稳健性。

SFA与神经退行性疾病

无论是正向还是反向MR分析，均未发现SFA与AD、PD或ALS之间存在任何显著的因果关联。异质性检验、多效性检验和留一法分析结果均一致，表明该结论可靠。

讨论与意义

本研究通过大规模遗传数据验证了叶酸补充在降低AD和PD风险中的保护作用，而血清叶酸水平与神经退行性疾病之间未见明显因果联系。这一发现提示，叶酸的实际补充行为可能比血液中叶酸浓度更能反映其对神经系统的积极影响。

从机制层面看，叶酸可能通过多种途径发挥神经保护作用：调节同型半胱氨酸（Homocysteine, Hcy）代谢、减轻氧化应激和神经炎症、维持DNA甲基化稳态以及促进神经递质合成。特别是在AD和PD中，叶酸缺乏所引发的高Hcy状态已被多项研究证实与神经元损伤和疾病进展密切相关。

值得注意的是，本研究未发现叶酸与ALS之间存在显著关联，这可能意味着ALS的病理机制涉及更多非叶酸依赖通路，例如基因突变、蛋白质错误折叠、线粒体功能障碍等。这也提示我们在不同神经退行性疾病中，营养干预策略需有所区分。

尽管本研究具有样本量大、因果推断方法严谨等优势，但仍存在一些局限性：例如所有数据均来自欧洲人群，结论能否推广至其他种族尚待验证；FAS作为补充行为的代理指标，并不能完全等同于生物活性形式的叶酸水平；此外，未能调整维生素B12、饮食习惯等潜在混杂因素。未来需结合更多直接测量叶酸代谢物的研究，以及跨种族的MR分析加以验证。

总之，本研究为叶酸在阿尔茨海默病和帕金森病预防中的潜在作用提供了高级别的遗传学证据，强调在人群中推广叶酸补充或许可作为延缓神经退行性疾病发生的有效策略。同时，它也为进一步探索营养因素与神经系统健康之间的因果关系建立了方法学范本。