达格列净通过调节颗粒细胞葡萄糖代谢与线粒体功能改善肥胖相关卵泡发育障碍

本研究首次揭示SGLT2抑制剂达格列净（DAPA）通过抑制卵巢颗粒细胞中SGLT2表达，缓解高脂环境下的葡萄糖过载，改善线粒体功能并抑制ROS/NLRP3炎症小体通路，最终逆转肥胖小鼠卵泡发育障碍。该发现为肥胖相关生殖功能障碍提供了新的治疗靶点（SGLT2/NLRP3）和理论依据。

　　

Highlight

Reagents

标准啮齿动物饲料（货号D12450B）、含达格列净（1 mg/kg/d）的标准饲料、60%热量来自脂肪的高脂饲料（货号D12492）以及含达格列净（1 mg/kg/d）的高脂饲料均由江苏协通医药生物工程有限公司提供。小鼠胰岛素酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒（货号90080）购自Crystal Chem公司（美国圣地亚哥）。丙二醛（MDA）（货号A003-1-2）、葡萄糖检测试剂盒（货号A154-1-1）、丙酮酸（货号A081-1-1）和乳酸（货号A019-2-1）测定试剂盒均用于实验分析。

DAPA mitigated metabolic disorders in HFD-induced mice

实验结束时，高脂饮食（HFD）组小鼠的体重、体重增长量和脂肪质量均显著高于对照组（CON）（图1B-D）。与HFD组相比，HFD+DAPA组的体重、体重增长量和脂肪质量均显著降低（图1B-D）。

此外，我们评估了各组小鼠的葡萄糖耐受性。与CON组相比，HFD组表现出糖耐量受损，在所有时间点（0、15、30、60、120分钟）的血糖水平均升高，曲线下面积（AUC）显著增大。而HFD+DAPA组的血糖水平在所有时间点均显著低于HFD组，AUC也显著减小（图1E-F）。HFD组的空腹胰岛素水平和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）均显著高于CON组，而HFD+DAPA组的这些指标均显著低于HFD组（图1G-H）。这些结果表明，DAPA改善了HFD诱导的代谢紊乱。

Discussion

随着社会进步和生活水平提高，肥胖已成为一个普遍的全球健康问题。本研究证明，达格列净（DAPA）改善了肥胖相关的异常卵泡发育。此外，DAPA缓解了细胞内葡萄糖积累，改善了线粒体功能，从而抑制了ROS（活性氧）/NLRP3（NOD样受体蛋白3）炎症小体通路并减少了细胞焦亡（pyroptosis）（图8）。

肥胖对女性生殖健康有不利影响。在接受辅助生殖技术治疗的不孕女性中，肥胖与获卵数减少、卵母细胞质量下降、受精率降低和临床妊娠率降低有关。