综述：哺乳动物17β-羟基类固醇脱氢酶1（17β-HSD1）的功能、表达及酶活性调控研究进展

本综述系统总结了17β-羟基类固醇脱氢酶1（17β-HSD1）在雌激素合成、女性生殖及雌激素依赖性疾病（如乳腺癌、子宫内膜癌）中的关键作用。文章详细阐述了其结构特征、在不同物种（人、大鼠、猪）中的表达差异、生物学功能，并重点探讨了其酶活性受磷酸化、激素（FSH、IGF-1、激活素A）及转录因子等多层次调控的分子机制，为开发动物育种技术和疾病治疗新策略提供了重要理论参考。

　　

17β-HSD1的结构特征

17β-羟基类固醇脱氢酶1（17β-HSD1）是短链脱氢酶/还原酶（SDR）超家族成员，以同源二聚体形式存在。人类17β-HSD1由327个氨基酸组成，分子量约34.5 kDa，其三维结构具有典型的Rossmann折叠特征，包含平行β-折叠片和两侧的α-螺旋。活性位点由底物结合隧道和催化三联体构成，其中Tyr155、His221等关键残基通过与辅酶NADP+及底物形成氢键参与催化反应。大鼠与人类17β-HSD1序列同源性较高，但存在特异性差异（如His221突变为甘氨酸）。猪17β-HSD1与人类同源性高于大鼠，暗示其催化效率可能更接近人类。

不同物种中17β-HSD1的比较研究

人类、大鼠和猪的17β-HSD1在氨基酸序列、三维结构、底物特异性及催化效率方面存在显著差异。人类17β-HSD1主要催化雌酮（E₁>）向雌二醇（E₂>）的转化，而小鼠17β-HSD1除雌激素转化外，还能催化雄烯二酮向睾酮的转化。猪17β-HSD1在底物选择性上与人类和大鼠不同，可能对某些特定底物（如雌激素或雄激素）表现出更高催化效率。这些种间差异限制了小鼠模型在人类疾病研究中的直接应用，而猪模型可能提供更接近人类的生理参考。

灵长类和猪中17β-HSD1的表达模式

在灵长类中，17β-HSD1主要在胎盘和卵巢颗粒细胞中表达，在子宫内膜、脂肪组织和前列腺中表达较低，而在睾丸和肾上腺中不表达。其在乳腺癌和子宫内膜异位症等病变组织中的表达上调会导致E₂>局部积累。大鼠17β-HSD1在卵巢、睾丸、前列腺和脑等多个组织广泛表达。猪17β-HSD1的表达受多种因素（包括转录因子、激素和环境因素）调控，但其在特定组织中的详细分布尚需进一步研究。

17β-HSD1的生物学功能

在雌激素合成与代谢调控中的作用

17β-HSD1催化E₁>还原为高活性E₂>，是维持雌激素水平的关键酶。该酶还具有一定雄激素合成活性，可有限催化雄烯二酮向睾酮的转化。

在女性生殖功能中的作用

E₂>通过下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）负反馈抑制GnRH和FSH/LH分泌，维持生殖功能平衡。HSD17B1基因敲除小鼠虽保有正常动情周期，但卵巢中E₁>:E₂>和雄烯二酮:睾酮比例升高，黄体结构异常。而过表达人HSD17B1的转基因小鼠则出现雌激素水平持续升高，导致子宫内膜增生和排卵功能障碍，甚至出现雄激素化表型。

在卵泡闭锁调控中的作用

17β-HSD1通过催化E₁>向E₂>的转化，调节卵巢局部雌激素水平，间接参与颗粒细胞凋亡和卵泡闭锁的调控。卵泡闭锁时，卵泡液中E₂>浓度下降，孕酮与雌激素比例增大。颗粒细胞凋亡是卵泡闭锁的主要原因，而17β-HSD1在黄体细胞中表达下调，在卵泡细胞中（尤其是排卵前后）表达较高。

在雌激素代谢与绝经后健康中的作用

E₂>对青春期后女性乳房和生殖器官发育至关重要。绝经后女性雌激素水平显著下降，导致骨吸收增强、骨形成减少、骨丢失加速、血脂异常、动脉粥样硬化和心血管疾病风险增加。

17β-HSD1在癌症及相关疾病中的作用与表达调控机制

在乳腺癌中的作用机制

HSD17B1基因位于人类17号染色体长臂17q11-21区域，该区域与癌症发生发展密切相关。在乳腺癌中，17β-HSD1表达上调导致局部E₂>水平升高，通过雌激素受体（ER）信号形成正反馈循环，促进肿瘤细胞增殖。其过表达与ER阳性肿瘤患者的不良预后和晚期复发相关。针对17β-HSD1的新型抑制剂在临床前研究中显示出良好效果，且相比芳香化酶抑制剂对骨骼副作用更小。

在其他雌激素依赖性疾病中的作用及治疗潜力

17β-HSD1表达水平或活性的改变与多种雌激素依赖性疾病相关，包括子宫内膜癌、卵巢癌、子宫内膜异位症和非小细胞肺癌等。其中，子宫内膜癌的HSD17B1突变率最高（约1.6%）。抑制17β-HSD1活性可有效阻断多种子宫内膜癌模型中的E₂>生成，抑制肿瘤细胞增殖。尽管多年研究，尚无17β-HSD1抑制剂进入临床应用，但新型非甾体抑制剂为其治疗相关疾病带来新希望。

17β-HSD1的调控机制

17β-HSD1表达的调控

17β-HSD1的表达受多种激素（如FSH、LH）、转录因子（NR5a2、NR0b1、FoxA2、p53）、信号通路（FSH-cAMP、NF-κB、TGF-β1）及遗传多态性调控。维生素D3可上调猪颗粒细胞中HSD17B1 mRNA和蛋白表达。HSD17B1基因多态性可能与癌症易感性及猪繁殖性状（如窝产仔数）相关。

17β-HSD1酶活性的调控

17β-HSD1酶活性受底物浓度（高浓度时出现底物抑制）、关键氨基酸残基（如Tyr155、His221）、辅因子、激素（IGF-1、激活素A）及信号分子调控。激活素A可正向调控大鼠颗粒细胞中17β-HSD1的酶活性和mRNA表达。蛋白激酶A（PKA）可在体外磷酸化17β-HSD1的Ser134，但该修饰对其酶活性无显著影响。

关于猪HSD17B1磷酸化与E₂>合成在卵泡闭锁中的推测

研究表明，猪卵泡闭锁过程中颗粒细胞内E₂>浓度下降，但17β-HSD1蛋白表达量变化不大。磷酸化组学分析发现，17β-HSD1的Ser30、Ser269、Ser274、Ser275和Thr319位点在从健康卵泡向轻微闭锁卵泡转变过程中磷酸化水平显著降低。推测这些位点磷酸化水平的降低可能影响其酶活性，进而导致E₂>合成减少。

展望

未来研究应深入探索17β-HSD1酶活性调控机制、开发新型（非甾体、高选择性、低副作用）抑制剂、研究翻译后修饰（如琥珀酰化、乳酸化）及表观遗传调控对其功能的影响，并通过多学科交叉研究和动物模型验证，推动其在雌激素依赖性疾病治疗和动物繁殖领域的应用。