杜鹃素通过靶向TLR4/MyD88、JAK1/STAT3和NF-κB通路拮抗亚砷酸钠诱导的大鼠亚慢性心脏毒性的心脏保护作用研究

本研究针对环境污染物亚砷酸钠(SA)诱发的心脏毒性问题，开展了天然化合物杜鹃素(AZA)的心脏保护机制研究。通过动物实验证实AZA能显著抑制SA引起的心脏炎症反应、氧化应激和细胞凋亡，有效恢复心脏功能指标并改善心肌组织病理损伤。分子对接显示AZA与NF-κB、TLR4和STAT3具有高结合亲和力。该研究发现为砷中毒引起的心脏损伤提供了新的治疗策略，具有重要的临床转化价值。

　　

在当今工业化快速发展的时代，重金属污染已成为威胁人类健康和生态环境的突出问题。其中砷及其化合物作为一类重要的环境污染物，通过饮用水、食物链等多种途径进入人体，全球约有2亿人面临砷暴露的健康风险。亚砷酸钠(Sodium arsenite, SA)作为无机砷的一种存在形式，被证实能够引起多器官毒性，特别是对心脏组织造成严重损害。长期砷暴露与心血管疾病发病率升高密切相关，包括冠状动脉疾病和心肌肥厚等严重心脏病变。然而，目前针对砷中毒性心脏损伤的特异性治疗手段仍然有限，这促使科研人员不断从天然产物中寻找高效低毒的治疗方案。

在此背景下，研究人员将目光投向了杜鹃素(Azaleatin, AZA)，这是一种天然存在的黄酮类化合物（化学名：3,3′,4′,7-四羟基-5-甲氧基黄酮），具有抗病毒、抗炎、抗氧化和抗肿瘤等多种生物活性。尽管已有研究揭示了AZA的多种药理作用，但其对SA诱导的心脏毒性的保护作用及机制尚未明确。为此，研究团队在《Journal of Trace Elements in Medicine and Biology》上发表了一项深入研究，系统探讨了AZA对SA诱导的大鼠亚慢性心脏毒性的保护作用及其分子机制。

研究人员采用32只雄性Sprague Dawley大鼠，随机分为4组：对照组、SA染毒组(10 mg/kg)、SA+AZA治疗组(10 mg/kg SA + 25 mg/kg AZA)和AZA单独处理组(25 mg/kg)。实验持续8周，通过口服途径给药。实验结束后，采集心脏组织进行基因表达分析（qRT-PCR技术）、氧化应激指标检测（包括SOD、CAT、GPx、GSR、GST、GSH、HO-1、MDA和ROS水平）、心脏功能标志物测定（ELISA法检测肌钙蛋白I/T、ProBNP、C反应蛋白、LDH、BNP和CPK）、凋亡指标检测（Bax、Bcl-2、Caspase-3和Caspase-9）以及组织病理学检查（H&E染色）。此外，还通过分子对接技术分析了AZA与TLR4、STAT3和NF-κB的结合模式。

3.1. SA和AZA对TLR4/MyD88、JAK1/STAT3和NF-κB通路的影响

研究发现SA中毒显著上调了NF-κB、MyD88、JAK1、TLR4、STAT3、IL-6、IL-1β、TNF-α和COX-2的基因表达，表明SA通过激活TLR4/MyD88、JAK1/STAT3和NF-κB通路引发心脏炎症反应。而AZA治疗显著降低了这些炎症相关基因的表达，说明AZA通过抑制这些关键炎症通路发挥抗炎作用。

3.2. SA和AZA对心脏组织氧化还原平衡的影响

SA暴露导致心脏组织中ROS和MDA水平显著升高，而抗氧化酶（GPx、GSR、GST、SOD、CAT、HO-1）和GSH的活性明显降低。AZA治疗有效逆转了这些变化，提高了抗氧化酶活性并降低了氧化应激水平，证明了AZA的强大抗氧化能力。

3.3. SA和AZA对心脏功能标志物的影响

SA中毒显著提高了心脏损伤标志物（肌钙蛋白I、ProBNP、C反应蛋白、LDH、肌钙蛋白T、BNP和CPK）的水平，表明心肌组织受损。AZA治疗显著降低了这些标志物的水平，恢复了心脏功能，证实了AZA的心脏保护作用。

3.4. SA和AZA对凋亡指标的影响

SA暴露增加了促凋亡蛋白（Bax、Caspase-3和Caspase-9）的水平，降低了抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，促进了心肌细胞凋亡。AZA治疗逆转了这些变化，抑制了凋亡过程，保护了心肌细胞完整性。

3.5. SA和AZA对心脏组织学的影响

组织病理学检查显示，SA中毒导致心肌纤维退化、肥大、血管充血、心肌水肿、出血、炎症和心肌细胞死亡等严重病理改变。AZA治疗显著改善了这些组织学异常，恢复了心肌组织的正常结构。

3.6. AZA与靶基因的计算机模拟结果

分子对接分析显示，AZA与NF-κB、TLR4和STAT3具有较高的结合亲和力（结合能分别为-8.5、-8.2和-7.6 kcal/mol），主要通过氢键、疏水作用和π-π堆积与这些蛋白的关键氨基酸残基相互作用。这一结果从分子水平解释了AZA通过直接作用于炎症信号通路关键靶点发挥治疗作用的机制。

研究结论部分强调，SA中毒通过扰乱TLR4/MyD88、JAK1/STAT3和NF-κB信号通路，诱发心脏炎症反应、氧化应激和细胞凋亡，导致心脏功能损伤和组织结构破坏。AZA治疗则通过其抗炎、抗氧化和抗凋亡特性，有效拮抗SA引起的心脏毒性。计算机模拟结果进一步证实AZA与关键炎症靶点NF-κB、TLR4和STAT3具有较强的结合能力，为AZA的心脏保护作用提供了分子机制解释。

讨论部分深入分析了研究结果的意义，指出与传统的砷中毒解毒剂如二巯基丁二酸(DMSA)、英国抗路易斯剂(BAL)和二巯基丙磺酸钠(DMPS)相比，AZA不是通过螯合机制发挥作用，而是通过多靶点调节炎症、氧化应激和凋亡过程来保护心脏组织。这种多机制作用特点使AZA在治疗砷中毒性心脏损伤方面具有独特优势。然而，研究人员也指出需要进一步开展临床研究来验证AZA在人体中的有效性和安全性。

该研究不仅为理解SA诱导心脏毒性的分子机制提供了重要见解，而且为开发新型心脏保护剂提供了有前景的候选化合物。天然产物AZA的多靶点作用特点使其在治疗重金属中毒相关心脏疾病方面具有重要的转化医学价值和临床应用前景。