胰腺导管腺癌中重金属与miRNAs的调控网络：从相关性探索到分子机制解析

本研究聚焦胰腺导管腺癌（PDAC）中重金属暴露与miRNA表达间的调控关系，通过分析患者血清及组织样本，发现miR-361-3p与Cu、miR-216a-5p与Mn等关键相关性，揭示了金属稳态通过氧化应激及ferroptosis等通路影响PDAC发展的新机制，为开发新型生物标志物及靶向治疗策略提供理论依据。

　　

胰腺导管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC）作为最具侵袭性的恶性肿瘤之一，因其诊断延迟和化疗耐药性而预后极差，五年生存率仅5-7%。遗传和环境因素共同参与其发生发展，其中重金属暴露作为重要环境风险因素，通过诱导氧化应激、干扰细胞凋亡和破坏金属稳态等机制促进肿瘤进展。同时，微小RNA（miRNA）作为基因表达的关键调控者，在PDAC的诊断、预后判断及机制研究中展现出巨大潜力。然而，重金属与miRNA在PDAC中的相互作用尚未被系统阐明。为此，来自意大利萨萨里大学的研究团队开展了一项病例对照研究，深入探索了PDAC患者中多种金属元素与特定miRNAs的相关性，研究成果发表在《Journal of Trace Elements in Medicine and Biology》。

该研究共纳入57名受试者，包括37例PDAC患者和20名健康对照。研究人员收集了患者的全血和血清样本，以及肿瘤组织及癌旁正常组织活检样本。利用电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）技术定量检测了镉（Cd）、铬（Cr）、钴（Co）、铜（Cu）、铁（Fe）、锰（Mn）、镍（Ni）、铅（Pb）、硒（Se）和锌（Zn）等金属的浓度。同时，通过实时荧光定量PCR（qPCR）分析了8种miRNA（包括miR-361-3p、miR-320d、miR-20b-5p、miR-4486、miR-216a-5p、miR-216b-5p、miR-324-5p和miR-125a-5p）的表达水平。统计方法包括Student’s t检验、Mann-Whitney U检验及Spearman相关分析，以揭示金属与miRNA之间的潜在联系。

3.1. 患者特征

研究人群包括37例PDAC患者（男性15例，女性22例，平均年龄67±9.7岁）和20名健康对照（男性9例，女性11例，平均年龄60.5±8.5岁）。其中23例患者接受手术治疗（I/II/III期），14例为IV期无法手术。

3.2. 血清miRNA在病例与对照中的比较

与健康对照相比，PDAC患者血清中miR-320d、miR-20b-5p、miR-4486、miR-216a-5p和miR-216b-5p表达显著上调（FC>2），miR-361-3p亦显著高表达（FC=1.832）。而miR-324-5p和miR-125a-5p未见显著差异。

3.3. 组织miRNA在病例与对照中的比较

在肿瘤组织与癌旁正常组织的比较中，所有miRNA的表达均无统计学差异，提示组织样本中miRNA表达变化不如血清明显。

3.4. 血液和组织中金属水平的比较

全血分析显示，PDAC患者血液中Cr和Cu浓度显著高于健康对照（FC=2.202和1.294）。在组织样本中，肿瘤组织的Cu、Fe、Se和Zn浓度显著高于癌旁正常组织（FC≈3 for Cu、Fe、Se；1.6 for Zn）。

3.5. 血液和组织中miRNA表达与金属含量的相关性分析

Spearman相关分析揭示，在血液中，miR-361-3p与Cu呈显著正相关（rho=0.334, p=0.013）。在组织中，miR-216a-5p与Mn（rho=0.616, p<0.001）、Cd（rho=0.591, p=0.0003）和Zn（rho=0.462, p=0.006）显著正相关；而miR-324-5p、miR-320d、miR-361-3p、miR-125a-5p和miR-20b-5p与Mn、Zn、Cu、Se等金属呈负相关。

本研究首次系统报道了PDAC中金属与miRNA的调控网络，其中miR-361-3p与Cu的显著正相关尤为引人注目。二者均与氧化应激调节密切相关：Cu作为氧化还原活性金属，在过量时可促进活性氧（ROS）生成，而miR-361-3p被报道可通过抑制DNA修复和凋亡通路促进肿瘤生存。此外，miR-216a-5p与Mn的正相关也得到关注。Mn在细胞代谢、DNA修复和抗氧化防御中起关键作用，其稳态失衡与PDAC风险相关。值得注意的是，Mn和miR-216a-5p均参与ferroptosis（一种铁依赖性的细胞死亡方式）和JAK2/STAT3信号通路的调控，提示它们可能通过共同机制影响PDAC进展。另一方面，Cd、Zn等金属与miR-216a-5p的正相关进一步支持了金属-miRNA互作在肿瘤微环境中的复杂性。

这些发现不仅为PDAC的分子机制提供了新视角，也强调了环境暴露与表观遗传调控在肿瘤发生中的交互作用。未来研究需扩大样本规模，结合功能实验（如基因敲除/过表达、金属螯合处理等）和通路分析（如ROS、ferroptosis、EMT等），进一步验证这些互作关系的生物学效应。最终，这些成果可能推动基于金属-miRNA网络的生物标志物开发和靶向治疗策略的形成，为PDAC的早期诊断和个性化治疗开辟新的途径。