Spinacetin通过调控AMPK/SIRT1/PGC-1α和NF-κB通路改善镉加剧的肝脏缺血再灌注损伤的治疗潜力

本研究针对镉(Cd)暴露加剧肝脏缺血再灌注(I/R)损伤的临床难题，通过动物实验证实植物多酚Spinacetin(SPI)能通过激活AMPK/SIRT1/PGC-1α通路抑制NF-κB信号，显著改善线粒体生物合成、氧化应激、炎症反应和细胞凋亡，为重金属毒理环境下肝脏保护提供了新型治疗策略。

　　

在肝脏外科手术和器官移植领域，缺血再灌注损伤(Ischemia/Reperfusion Injury, I/R)始终是影响预后的关键因素。当肝脏血流中断后恢复供血时，反而会引发更严重的组织损伤，这种矛盾现象困扰着临床工作者。更严峻的是，环境中广泛存在的重金属污染物镉(Cadmium, Cd)可通过食物链在人体富集，多项研究表明镉暴露会加剧肝脏病变进程。然而，当前缺乏能同时对抗缺血再灌注和重金属复合损伤的有效干预手段。

发表于《Journal of Trace Elements in Medicine and Biology》的研究首次探索了植物源黄酮类化合物Spinacetin(SPI)对镉加剧性肝I/R损伤的保护机制。研究人员通过建立大鼠肝脏I/R模型，结合镉暴露(5mg/kg)和SPI治疗(50mg/kg)，采用qRT-PCR技术检测基因表达，ELISA法分析生化指标，并结合分子对接(Molecular Docking)和分子动力学模拟(Molecular Dynamic Simulation)验证相互作用。结果显示，镉暴露使I/R组AMPK/SIRT1/PGC-1α通路关键基因表达下调1.97-6.52倍，而NF-κB通路炎症因子(IL-6, IL-1β, TNF-α, COX-2)表达上调2.59-6.19倍。SPI治疗显著逆转这些变化，使抗氧化酶(SOD, CAT, GPx)活性恢复至接近正常水平(9.32-14.74 U/mg protein)，降低氧化应激标志物MDA和ROS含量(2.97-2.99 nmol/g)。

^{3.1. Effects of I/R, Cd, and SPI on mRNA expressions}

通过qRT-PCR检测发现，SPI处理使AMPK、SIRT1、PGC-1α、TFAM和ERRα基因表达显著上调，同时抑制NF-κB及其下游炎症因子表达，表明SPI能同步调控线粒体生物合成和炎症通路。

^{3.2. Effects of I/R, Cd, and SPI on oxidative stress profile}

生化分析显示SPI治疗组抗氧化酶(GSH, GST, HO-1)活性显著提升(198.67 pmoles bilirubin/mg protein/h)，脂质过氧化产物MDA水平降低至2.97 nmol/g，证实SPI具有强抗氧化活性。

^{3.3. Effects of I/R, Cd, and SPI on hepatic function markers}

肝脏功能指标(ALT, AST, ALP, GGT)在SPI干预后明显改善(ALT: 57.45 U/L)，总蛋白和白蛋白水平恢复(11.32 g/dL)，表明肝细胞功能得到有效保护。

^{3.4. Effects of I/R, Cd, and SPI on apoptotic indices}

凋亡检测显示SPI处理使促凋亡蛋白(Bax, Caspase-3, Caspase-9)水平下降(11.76-12.57 pg/mL)，抗凋亡蛋白Bcl-2上升(8.89 ng/mL)，证明其抗凋亡作用。

^{3.5. Effects of I/R, Cd, and SPI on hepatic histology}

组织病理学观察发现SPI治疗组肝细胞结构基本正常，仅见轻度异常，而I/R+Cd组出现严重空泡变性、坏死和中央静脉破坏。

^{3.6. MD results of SPI with the AMPK and NF-kB}

分子对接显示SPI与AMPK结合能为-9.5 kcal/mol，与NF-κB为-7.9 kcal/mol，表明稳定结合。

^{3.7. MDS results of SPI with the AMPK and NF-kB}

分子动力学模拟证实SPI-蛋白复合物RMSD值稳定在1.49-1.78 ?，相互作用可靠。

研究结论表明，Spinacetin通过双重调节AMPK/SIRT1/PGC-1α线粒体生物合成通路和NF-κB炎症通路，有效拮抗镉暴露加剧的肝脏缺血再灌注损伤。其多靶点作用机制包括：增强抗氧化防御系统（提升SOD、CAT、GPx活性），抑制炎症级联反应（降低IL-6、TNF-α等细胞因子），调节凋亡平衡（Bcl-2/Bax比值改善），以及维护肝细胞结构完整性。分子模拟结果从结构生物学角度验证了SPI与关键靶点的直接相互作用，为天然化合物治疗重金属相关肝损伤提供了理论依据和实验基础。这项研究不仅阐明了镉毒性加剧I/R损伤的分子机制，更为临床开发植物源肝脏保护剂提供了创新思路，特别是在环境重金属污染日益严重的背景下，具有重要的转化医学价值。