利拉鲁肽通过双重NRF2机制激活SLC7A11/GPX4轴防御顺铂急性肾损伤中的铁死亡

本研究针对顺铂化疗所致急性肾损伤（AKI）中新兴的铁死亡机制，探讨了GLP1R激动剂利拉鲁肽的肾脏保护作用。研究人员发现该药物可通过激活AKT/mTOR/P62/KEAP1/NRF2与AKT/GSK3β/NRF2双通路，显著上调SLC7A11与GPX4表达，有效抑制铁死亡进程。该研究为防治顺铂肾毒性提供了新型治疗策略，具有重要临床转化价值。

　　

在肿瘤治疗领域，顺铂（Cisplatin）作为广谱抗癌药物，在肺癌、卵巢癌等实体瘤治疗中发挥着重要作用。然而其严重的剂量依赖性肾毒性却成为临床应用的重大障碍，约25%的患者会出现急性肾损伤（AKI），常常迫使治疗中断。传统研究认为顺铂肾毒性主要与氧化应激、炎症反应和细胞凋亡有关，但最新研究表明，铁死亡（Ferroptosis）——一种铁依赖性的程序性细胞死亡方式——在其中扮演着关键角色。

铁死亡的特征是铁依赖性磷脂过氧化，其核心机制涉及胱氨酸/谷氨酸转运体xCT（SLC7A11）功能异常导致谷胱甘肽（GSH）合成减少，进而抑制谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的抗氧化能力。核因子E2相关因子2（NRF2）作为抗氧化反应的主要转录因子，通过调控SLC7A11和GPX4等关键基因表达，在抑制铁死亡过程中起着至关重要的作用。NRF2的稳定性受到KEAP1（Kelch样ECH相关蛋白1）依赖性和非依赖性途径的双重调控，这为干预铁死亡提供了潜在靶点。

利拉鲁肽（Liraglutide）作为胰高血糖素样肽1受体（GLP1R）激动剂，已广泛应用于糖尿病和肥胖症治疗。近年研究发现，该药物在多种肾脏损伤模型中表现出保护作用，包括减轻氧化应激、增强NRF2/HO-1信号通路等。更有趣的是，利拉鲁肽在糖尿病模型中被证明能够抑制铁过载，提示其可能具有抗铁死亡潜力。然而，其在顺铂诱导的急性肾损伤中是否通过调节铁死亡发挥保护作用，特别是通过KEAP1依赖性和非依赖性双重机制调控NRF2通路，尚不明确。

为此，来自开罗大学药学院的Nermeen S. Abdel Razek等研究人员开展了深入研究，相关成果发表在《Journal of Trace Elements in Medicine and Biology》期刊上。

研究人员采用成年雄性Wistar大鼠建立顺铂急性肾损伤模型，通过分组比较（对照组、利拉鲁肽对照组、顺铂模型组和利拉鲁肽预处理组），系统评估了肾脏功能指标、组织病理学变化以及关键分子表达。技术方法主要包括：血清肌酐和BUN的比色法检测；血清胱抑素C、肾脏SLC7A11和GPX4含量的ELISA测定；肾脏组织p-AKT、p-GSK3β、p-mTOR、p-P62、KEAP1和NRF2蛋白表达的Western blot分析；以及肾脏组织HE染色的病理学评估。

研究结果方面，在肾功能和组织学改变方面，利拉鲁肽显著改善了顺铂引起的肾功能障碍，使血清胱抑素C降低41%，肌酐降低74%，BUN降低69%。组织学检查显示，利拉鲁肽预处理组肾脏皮质区可见大量结构完整的再生肾小管上皮细胞，仅伴有少量局灶性变性改变、轻度散在性肾小管扩张和炎症浸润。

在机制蛋白调节方面，利拉鲁肽通过KEAP1依赖性途径上调肾脏p-AKT（3倍）、p-mTOR（3.6倍）和p-P62（4.5倍）的磷酸化蛋白表达，同时下调KEAP1表达（55%）。通过KEAP1非依赖性途径，利拉鲁肽使肾脏p-GSK3β蛋白表达增加3.8倍。

在铁死亡抑制方面，利拉鲁肽通过增强NRF2核蛋白表达（3.1倍），进而提高SLC7A11（2.4倍）和GPX4（3倍）水平，有效抑制了顺铂诱导的铁死亡过程。

讨论部分指出，该研究首次揭示了利拉鲁肽通过复杂的双重信号通路网络防御顺铂肾损伤中的铁死亡过程。其激活的AKT能力作为双NRF2信号传导的支点，一方面通过刺激mTOR/P62通路依次抑制KEAP1，另一方面通过失活GSK3β来激活KEAP1非依赖性的转录因子。改善的肾功能和结构反映了利拉鲁肽激活GLP1R在防止顺铂限制性肾毒性方面的细胞益处。

重要的是，利拉鲁肽通过GLP1R依赖性和利拉鲁肽代谢物非依赖性机制，证明了其对抗体内顺铂诱导的肾损伤和体外顺铂暴露的人肾小管上皮细胞（HK-2）凋亡的能力。最近的数据表明，HMGB1作为铁死亡的触发因素，在AKI向CKD转变中起着重要作用，而利拉鲁肽恰好能够抑制HMGB1的核质转位和释放。

在机制层面，利拉鲁肽通过激活mTOR/P62枢纽来消除铁依赖性铁死亡细胞死亡，这是通过激活经典的KEAP1/NRF2轨迹实现的。同时，利拉鲁肽增强了GSK3β在丝氨酸9位的抑制性磷酸化，这也与激活的AKT相关，并首次在顺铂大鼠的损伤肾脏中记录到这一点。

值得注意的是，化学治疗剂灭活了GPX4，作为ROS和脂质过氧化升高的进一步标志，而利拉鲁肽预处理首次在该研究范式中被评估为能够激活GPX4。GPX4的激活意味着其前置转录调节因子NRF2的激活。在各种肾脏损伤模型中，AKT介导的GPX4调节作为对抗铁死亡的保护机制。

Xc?复合物，也称为胱氨酸/谷氨酸转运蛋白，是维持细胞氧化还原环境的重要途径。因此，SLC7A11能够摄取胱氨酸用于半胱氨酸合成，维持GSH，作为GPX4的电子供体，共同形成针对脂质过氧化物的氧化还原调节二重奏，从而促进铁死亡抗性。因此，与GPX4协同作用，利拉鲁肽增强了SLC7A11，证实了其在顺铂中对肾脏的保护作用。

该研究证实利拉鲁肽通过抑制铁死亡来防止顺铂诱导的急性肾损伤。保护机制涉及利拉鲁肽通过KEAP1依赖性和非依赖性NRF2信号通路上调关键的铁死亡调节因子（SLC7A11和GPX4）。这些结果确立了GLP1受体激动剂作为预防顺铂相关肾毒性的有前途的治疗候选者。需要进一步的研究，特别是临床试验，来评估利拉鲁肽在接受顺铂为基础化疗方案的患者中的潜在临床应用价值。