英国生物银行队列揭示感染免疫应答与自身免疫疾病的复杂关联：一项大规模前瞻性研究

本研究针对感染可能触发自身免疫的机制难题，利用UK Biobank大样本队列，通过多重血清学检测技术分析了45种病原体抗体与49种自身免疫病的关联。研究发现HSV-1与男性风湿热/心脏病负相关，HPV-18与女性类风湿关节炎正相关，揭示了感染与自身免疫存在性别特异性双向作用，为疾病机制研究和精准防控提供新方向。

　　

感染与自身免疫疾病之间的复杂关系一直是免疫学领域的核心议题。既往研究表明，病原体感染可能通过分子模拟（molecular mimicry）、表位扩散（epitope spreading）或旁观者激活（bystander activation）等机制诱发自身免疫反应，例如EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV）与多发性硬化（multiple sclerosis, MS）的关联已得到较多证实。然而，大规模系统性研究多种感染抗体与广泛自身免疫疾病之间的关联仍较为缺乏，尤其是前瞻性设计的研究更为少见。此外，感染与自身免疫的关系可能存在双向性：某些感染可能训练免疫系统增强耐受，而另一些则可能打破平衡引发自身攻击。性别差异也是自身免疫疾病分布的重要特征，但感染抗体与自身免疫的性别特异性关联尚未得到充分探索。

为了深入揭示感染在自身免疫疾病中的病因学作用，研究人员利用英国生物银行（UK Biobank）这一大规模人群队列，开展了一项涵盖20种病原体、45种抗体反应与49种自身免疫疾病的系统研究。该研究近日发表于《Journal of Translational Autoimmunity》，首次在如此广泛的病原体和疾病谱中探索了血清阳性与自身免疫病的横断面及前瞻性关联。

本研究主要依托UK Biobank队列，纳入9429名基线无自身免疫疾病的参与者，采用多重血清学（Multiplex Serology）技术检测了20种病毒、细菌和寄生虫病原体的抗体水平。自身免疫疾病的定义基于国际疾病分类（ICD-9/10）编码和自我报告诊断。统计方法包括多变量调整逻辑回归（用于患病率分析）和Cox比例风险回归（用于发病率分析），并采用Bonferroni校正进行多重检验控制。

在结果部分，研究首先对基线患病情况进行了分析。Prevalent Autoimmune Diseases一节显示，671名（7.1%）参与者在基线时至少患有一种自身免疫疾病。在男性中，HSV-1血清阳性与风湿热/风湿性心脏病（rheumatic fever/rheumatic heart disease, RF/RHD）的患病风险降低显著相关（OR=0.29, 95%CI 0.12–0.68），该结果达到Bonferroni校正显著性。在名义显著性水平（p<0.05）下，还发现8种关联：包括HHV-6B与1型糖尿病（type 1 diabetes, T1D）、H. pylori与结节病（sarcoidosis）、HPV-18与T1D、JCV与银屑病（psoriasis）的正相关，以及T. gondii与乳糜泻（celiac disease, CD）、H. pylori与克罗恩病（Crohn’s disease）、HSV-1与MS、HHV-7与类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）的负相关。

Incident Autoimmune Diseases部分则聚焦于新发病例。在8758名基线无自身免疫疾病的参与者中，中位随访12.7年期间，627人（7.2%）新诊断为自身免疫病。在女性中，HPV-18血清阳性与RA发病风险显著相关（HR=2.26, 95%CI 1.34–3.82），达到Bonferroni显著性。在名义水平下，还发现C. trachomatis与银屑病（HR=3.62）、HPV-18与RA（HR=1.61）的正相关，以及HHV-6B与血管炎（vasculitis）的负关联（HR=0.42）。

值得注意的是，性别分层分析揭示了明显的异质性。例如，HSV-1与RF/RHD的负相关仅存在于男性，而HPV-18与RA的正相关仅存在于女性。此外，H. pylori与结节病、HSV-1与MS等关联也呈现性别特异性模式。

在讨论与结论部分，作者指出本研究首次在大规模前瞻性队列中全面评估了多种感染抗体与自身免疫疾病的关联。正向关联可能反映了感染通过分子模拟等机制触发自身免疫，而负向关联则可能体现了感染诱导的免疫耐受或“训练免疫”（trained immunity）效应。性别差异提示性激素、遗传和行为因素可能在感染-自身免疫交互中发挥调节作用。尽管多数关联仅在名义水平显著，但它们为后续机制研究提供了重要线索。该研究的优势包括大样本、前瞻性设计、系统性的病原体覆盖和严谨的统计调整；局限性则包括血清阳性仅为既往暴露的代理指标、未能考虑疫苗接种和治疗影响、部分亚组样本量较小等。

总之，该研究为理解感染在自身免疫疾病中的作用提供了新的流行病学证据，强调了性别特异性和病原体-疾病特异性关联的复杂性，为未来开展机制研究和个体化防控策略奠定了坚实基础。