综述：肠道微生物群来源的短链脂肪酸在类风湿关节炎中恢复Th17/Treg平衡的机制与治疗潜力

本综述系统阐述了肠道微生物群来源的短链脂肪酸（SCFAs）通过代谢重编程（AMPK/mTOR信号）、表观遗传调控（HDAC抑制）和细胞因子网络调节三大协同机制，重塑类风湿关节炎（RA）中Th17/Treg免疫平衡。文章整合临床前与临床证据，评估了高纤维饮食、工程化纳米颗粒递送系统及益生菌干预等靶向 microbiota 策略的治疗潜力，并首次提出结合多组学技术的 microbiome 引导个性化医疗作为RA管理的新范式。

　　

1. 引言

类风湿关节炎（RA）是一种以滑膜炎症和关节破坏为特征的慢性自身免疫性疾病。Th17/Treg平衡失调是其关键的免疫学标志。新兴证据强调了肠道微生物群衍生的短链脂肪酸（SCFAs）在维持免疫稳态中的关键作用。肠道菌群失调，即微生物多样性减少和有益SCFA生产菌减少，可导致肠道屏障完整性受损（肠漏），促进微生物产物易位，从而引发系统性炎症和自身抗体产生。这种肠道与关节之间的双向通信被概念化为“肠-关节轴”。SCFAs（乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）是这一轴线上的关键介质，它们是膳食纤维发酵的产物，不仅是代谢副产品，更是有效的免疫调节剂。

2. RA的病理学特征

RA是一种多因素自身免疫性疾病，其特征是慢性滑膜炎症、进行性骨和软骨侵蚀以及心血管和肺部受累等系统性并发症。Th17细胞通过分泌白细胞介素（IL）-17、IL-21和IL-22等细胞因子驱动滑膜炎和骨侵蚀。相反，调节性T（Treg）细胞以表达转录因子FOXP3为特征，通过分泌抗炎细胞因子如IL-10和转化生长因子（TGF）-β，以及通过直接的细胞接触介导的抑制，对维持免疫耐受至关重要。向Th17优势转变和Treg功能障碍被认为是RA的基本免疫学标志。

3. 肠道微生物群及其代谢物的作用

人类肠道内栖息着数万亿共生微生物，它们执行着营养代谢、维生素生物合成和免疫调节等重要生理功能。肠道微生物群组成受饮食模式、生活方式和环境暴露等多种因素影响。这些 commensal 生物与宿主通过生物活性代谢物进行双向通信。特定的益生菌菌株，如双歧杆菌和乳杆菌，通过碳水化合物发酵增强SCFAs的产生；这些微生物衍生的SCFAs（如乙酸盐、丙酸盐）为结肠细胞提供能量，增强上皮屏障完整性，减轻炎症，并指导T细胞分化。肠道菌群失调与多种疾病发病机制密切相关，包括肥胖、糖尿病和自身免疫性疾病。

4. SCFAs在RA中的调节机制

4.1. 代谢调节机制

SCFAs通过多种代谢途径调节免疫细胞功能，尤其是Th17/Treg平衡。丙酸盐主要通过GPR43激活AMPK和mTOR信号，驱动Treg细胞中的代谢重编程，以增强其能量代谢、增殖能力和抑制功能。相反，GPR41激活抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）通路，降低Th17细胞的糖酵解依赖性，从而抑制其促炎活性。丁酸盐通过抑制HDAC活性表观遗传调节T细胞，抑制Th17细胞产生，同时独立于GPR43促进Treg分化和FOXP3表达。此外，乙酸盐通过GPR43信号传导促进Th17细胞中的糖酵解，可能加剧RA中的炎症反应。

4.2. 表观遗传调控机制

SCFAs通过调节表观遗传修饰来调节T细胞功能和分化。例如，丁酸盐抑制HDAC活性，提高组蛋白乙酰化水平，从而促进Treg细胞生成，同时抑制Th17细胞分化。此外，SCFAs诱导Treg特异性长链非编码RNA（lncRNAs）的表达，如FOXP3-反义RNA 1（AS1），它稳定FOXP3表达并增强其免疫抑制功能，从而维持免疫耐受。

4.3. 细胞因子网络与关节靶向调节

SCFAs通过时空分辨机制协调细胞因子网络，精确靶向RA的关节炎症。乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐的浓度呈现昼夜振荡和解剖分区，其中丁酸盐在清晨（04:00–06:00）达到峰值，并通过抑制夜间白细胞介素（IL）-6/肿瘤坏死因子（TNF）-α的激增，与RA相关的晨僵严重程度呈负相关（r = ?0.82, p < 0.01）。在滑膜组织中，单细胞分析揭示了GPR43⁺巨噬细胞簇优先定位于血管周围区域，形成了通过极化单羧酸转运蛋白1（MCT1）和钠耦合单羧酸转运蛋白1（SMCT1）表达进行SCFA感测的特殊微环境。

4.4. SCFAs对Th17/Treg细胞的调节

SCFAs通过多方面的机制调节RA中的Th17/Treg平衡，包括代谢调节、表观遗传修饰和细胞间相互作用。丁酸盐通过激活GPR41和GPR43受体抑制Th17细胞分化并促进Treg细胞生成。此外，SCFAs通过调节细胞因子产生来增强Treg细胞的增殖和功能，并抑制Th17细胞活性。在RA患者中，SCFAs水平通常降低。补充SCFAs可显著改善RA小鼠模型的临床表现，降低关节炎评分，并恢复Th17/Treg平衡。

4.5. 肠-关节轴的时空动力学

新兴证据表明，肠-关节轴通过复杂的时空机制发挥功能， governing SCFAs的免疫调节作用。SCFAs表现出昼夜振荡，直接影响关节炎症模式。一项发表在《自然免疫学》（2024）的关键研究强调，丁酸盐水平在清晨达到峰值，与RA相关晨僵的严重程度呈负相关（p < 0.01），这表明微生物代谢物可能在调节RA的昼夜症状波动中起关键作用。在空间上，SCFAs通过两个显著的梯度发挥其作用。首先，肠道分区导致回肠和结肠中不同的微生物群谱，产生不同的SCFA输出。丙酸盐在近端段占主导地位，而丁酸盐在远端更集中。其次，单细胞分析表征了滑膜分区，显示GPR43+巨噬细胞簇主要存在于血管周围滑膜区域，这些区域形成了促进SCFA感测的解剖学生态位。

5. 靶向SCFA的干预策略

5.1. 微生物群靶向疗法

改善肠道微生物群的干预措施主要包括饮食调整、益生菌和益生元。研究表明，富含纤维的饮食能显著刺激SCFAs的产生，从而改善肠道微生物群的多样性和功能。例如，较高的膳食纤维摄入量可提高SCFA水平，并增强有益细菌如双歧杆菌和乳杆菌。此外，益生菌补充剂已被证明能有效改善肠道菌群失调并增加SCFAs产量。

5.2. SCFA补充

SCFA补充已成为RA的一种有前途的治疗策略。临床试验已证实其在缓解症状和改善生活质量方面的安全性和有效性。然而，大多数目前的证据来自动物研究，人体试验仍然有限。一项高淀粉饮食干预研究表明，RA患者粪便丁酸盐水平升高（增加2.1倍），与关节肿胀评分降低相关，这表明营养调节可能增强SCFA产生和临床结果。

5.3. 工程化递送系统

工程化药物递送系统显示出靶向递送SCFAs的巨大前景。纳米技术和微胶囊化能够实现SCFAs的精确递送，从而显著提高生物利用度和稳定性。纳米颗粒封装保护SCFAs免受胃肠道降解，并促进位点特异性释放，正如一项研究所证明，丁酸盐负载的脂质体在小鼠模型中实现了89%的结肠保留率。这种靶向方法增加了粘膜愈合标志物的表达（claudin-5 ↑ 42%, zonulin ↓ 37%），与游离SCFAs给药相比，增强了其治疗效果。

5.4. 协同联合疗法

我们提出了一种新颖的三重靶向策略，将SCFAs与现有疗法相结合。该策略包括三个组成部分：（i）时间精度，即根据昼夜微生物节律定时给予SCFA；（ii）空间精度，即使用靶向滑膜GPR43+细胞亚群的纳米颗粒递送；和（iii）个性化精度，即根据微生物组选择SCFA配方，例如为Faecalibacterium贫乏患者选择丁酸盐主导的配方。初步数据表明，这种方法与单一疗法相比，DAS28评分改善了40%。

5.5. 草药对SCFAs在抗RA作用中的调节

最近的研究表明，几种草药的抗RA特性与其影响SCFAs的能力有关。草药干预的代谢组学分析揭示了一个微生物群-SCFAs-RA轴。例如，传统配方如附子汤、枸杞多糖和祖师麻片通过调节肠道微生物群和SCFA水平发挥抗关节炎作用。证据表明，肠道微生物群产生的SCFAs介导了草药治疗对RA的效果。

5.6. 潜在副作用和风险

SCFA补充具有治疗潜力，但需要仔细考虑胃肠道副作用。主要风险是肠道微生物群失调。过量的SCFA水平会促进细菌类群（如变形菌门）的不成比例生长，从而破坏微生物平衡。临床研究报告了剂量依赖性的消化系统症状——腹胀（28%）、肠胃气胀（34%）和腹泻（19%）——尤其是在已有肠易激综合征等疾病的患者中。

6. 用于SCFAs时空分析的多组学技术

多组学技术在阐明SCFAs在RA中的时空效应方面具有巨大潜力。它们能够在多个生物学水平上系统地揭示SCFAs机制和治疗靶点。

6.1. SCFA研究中的代谢组学

代谢组学能够动态跟踪SCFAs代谢过程，并评估其在生理和病理状态下的浓度变化。研究表明，RA患者和健康对照者的血清和粪便样本中的SCFA水平存在显著差异，且与疾病活动度呈负相关。

6.2. 用于免疫细胞异质性的单细胞测序

单细胞测序全面表征了免疫细胞异质性，并阐明了SCFAs如何影响不同的免疫亚群。研究显示，RA关节中的Th17细胞表现出升高的促炎细胞因子表达，而Treg细胞则显示出受损的抑制功能。SCFAs可以通过调节T细胞亚群的丰度和克隆动力学来调节Th17/Treg平衡，从而发挥免疫调节作用。

6.3. 空间转录组学：微环境精度分析

空间转录组学通过将亚细胞成像与转录组测序相结合，推进了对RA滑膜中SCFAs受体分布的理解。这种方法精确绘制了诸如GPR41（FFAR3）和GPR43（FFAR2）等受体，揭示了区域特异性表达模式。

6.4. 微生物组和宿主代谢组的整合分析

微生物组和宿主代谢组的整合分析阐明了宿主代谢谱。该分析揭示了SCFAs如何维持健康。特定的SCFA生产菌株，如粪肠球菌，与RA患者的临床缓解直接相关。将这些菌株的丰度与SCFA水平联系起来，为个性化治疗提供了基础。

7. 临床应用前景与挑战

SCFAs面临两个主要的转化障碍。首先，它们经历快速的代谢清除，半衰期不到2小时。其次，它们在滑液中的积累不足，仅达到血浆浓度的不到5%。

7.1. 个性化医疗挑战：微生物群诱导的反应异质性

个性化医疗对于RA管理至关重要，但它面临着个体间肠道微生物群变异性的障碍。微生物群落的差异导致了对SCFA干预的不同治疗反应。

7.2. RA的SCFA干预的挑战与前景

尽管具有治疗潜力，但SCFA干预面临多重挑战。首先，虽然临床前研究显示出强大的抗炎功效，但临床试验结果却不理想，可能是由于给药途径、优化剂量和治疗时机所致。其次，SCFAs的机制仍不清楚，特别是它们对RA患者Treg/Th17平衡的调节作用，需要进一步研究。

7.3. 临床试验与进行中的研究

目前有几项临床试验正在研究SCFAs在RA中的治疗潜力。例如，一项有35名患者的初步研究观察到，在补充丙酸盐12周后，DAS28评分改善了18%。尽管疾病活动度有所改善，但由于参与者数量有限，结果未达到统计学显著性。

7.4. 研究重点

未来的研究应侧重于优化SCFA递送方法，例如工程化纳米颗粒和微生物群导向饮食，以提高其生物利用度和疗效。此外，需要进行大规模临床试验以验证SCFAs在不同患者群体中的治疗潜力。

8. 研究肠-关节轴的新兴技术

肠芯片技术代表了研究肠-关节轴的范式转变。最近的进展现在能够实时监测SCFAs across vascularized intestinal barriers的运输，同时评估连接 compartment 中滑膜成纤维细胞的反应。

9. 讨论

总的来说，我们的分析追溯了SCFA从微生物起源到机制层次的旅程，最终证明了肠道衍生的代谢物如何实现关节特异性的免疫调节。这种垂直整合解决了先前微生物学和风湿病学观点之间的碎片化问题。

10. 结论

SCFAs在RA中的治疗潜力是通过对肠道微生物群-免疫相互作用的日益深入了解而出现的。然而，尽管有 promising 的临床前数据，关于最佳SCFA类型、递送方法和患者特异性给药的 uncertainty 仍然存在。三个优先研究方向包括：首先，进行大规模临床试验以验证SCFAs across ethnic groups的疗效和安全性；其次，通过使用宏基因组测序来开发微生物组引导的个性化治疗，以定制SCFA方案；第三，通过单细胞转录组学阐明分子机制，以阐明SCFAs如何在RA的不同阶段与细胞因子（如IL-17和TNF-α）相互作用，并绘制滑膜组织中SCFAs信号通路图。