茶黄素靶向FOXO3a、TLR2/MyD88/NF-κB通路及铁死亡改善铁诱导肝毒性的机制研究

本研究揭示茶黄素（theaflavin）通过激活抗氧化转录因子FOXO3a、抑制TLR2/MyD88/NF-κB炎症级联反应并调控铁死亡（ferroptosis）关键标志物（GPx4、COX-2、脂质氢过氧化物），显著改善铁过载所致肝损伤，为铁相关性肝病提供了多靶点治疗新策略。

　　

Highlight

茶黄素通过多靶点调控机制显著改善铁诱导的肝毒性，包括激活抗氧化防御系统、抑制炎症级联反应和抑制铁死亡。

Background

虽然铁是必需的微量元素，但过量铁蓄积会导致严重的健康问题。铁过载常继发于血色素沉着症和需要频繁输血的贫血症，最终引发器官毒性（尤其是肝毒性）。

Methods

本研究探讨了茶黄素对铁诱导肝毒性的改善作用。通过建立雄性Wistar大鼠铁中毒模型，持续10天给予茶黄素干预，收集血液和肝脏样本进行组织病理学、ELISA、生化及Western blotting分析。

Results

茶黄素显著降低血清肝细胞酶活性并改善肝脏组织病理结构，证实其抑制铁引发的肝损伤。它激活抗氧化转录因子FOXO3a，上调其下游靶基因产物（包括硫氧还蛋白还原酶、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶），并减少DNA氧化修饰。同时，茶黄素显著抑制TLR2炎症通路，表现为TLR2及其衔接蛋白MyD88的蛋白表达下调，并抑制下游炎症转录因子NF-κB的磷酸化和核转位。此外，茶黄素明显降低NF-κB响应细胞因子TNF-α和IL-6的水平。值得注意的是，茶黄素通过调节铁死亡生物标志物（GPx4和COX-2蛋白表达、脂质氢过氧化物水平和肝细胞铁负荷），有效抑制铁引发的肝细胞铁死亡。

Conclusion

这些发现强调了茶黄素对铁诱导肝毒性的改善作用，并揭示FOXO3a、TLR2/MyD88/NF-κB级联反应和铁死亡作为其潜在分子靶点。