基于多组学整合分析揭示MSI-H结直肠癌预后不良亚型及其新型生物标志物NCAM1

本刊推荐：本研究通过整合基因组学、表观组学、转录组学和蛋白质组学数据，首次对中国人群MSI-H（微卫星不稳定性高）结直肠癌进行多组学分层，发现蛋白质组可将患者划分为预后显著差异的MSI-H1/MSI-H2亚型。MSI-H2亚型呈现独特的细胞外基质（ECM）互作特征、HLA基因融合及免疫治疗耐药性，鉴定NCAM1作为潜在生物标志物，为MSI-HCRC精准免疫治疗提供新策略。

　　

研究亮点

通过蛋白质组学分层首次揭示中国人群MSI-H结直肠癌存在显著异质性

MSI-H2亚型呈现独特的细胞外基质受体互作(ECM-receptor interaction)模式及基质细胞浸润特征

发现HLA-B-HLA-C等抗原呈递分子基因融合事件与免疫治疗耐药相关

鉴定神经细胞粘附分子(NCAM1)作为预测免疫检查点抑制剂疗效的潜在生物标志物

结论

蛋白质组学驱动的新型分型成功将MSI-H结直肠癌划分为临床结局迥异的两个亚型：MSI-H1亚型具有高肿瘤突变负荷(TMB)和DNA修复通路激活特征，对免疫治疗敏感；MSI-H2亚型则表现基质重塑特征和抗原呈递缺陷，导致免疫逃逸和预后不良。该发现为MSI-H患者精细化分层治疗提供了多组学依据，NCAM1靶点的提出为改善免疫治疗应答开辟了新方向。

讨论

本研究首次基于中国人群大队列的多组学数据证实MSI-H结直肠癌存在显著异质性。尽管当前指南推荐MSI-H患者直接接受免疫检查点阻断(ICB)治疗，但约50%患者原发耐药的现象提示需要更精细的分层策略。蛋白质组学定义的MSI-H2亚型表现出的细胞外基质重构、抗原呈递机制失调等特征，为开发联合靶向疗法（如基质靶向药物联合ICB）提供了理论依据。NCAM1的发现尤其令人振奋，其可能成为预测免疫治疗应答的新型液体活检标志物。

作者贡献

王雄辉、郑树和张苏展共同主导研究设计。张刚志、周碧婷和徐晓贤完成生物信息学分析。王雄辉、车阳和洪文杰负责统计分析。周碧婷、张刚志和王雄辉撰写稿件，杨燕梅参与文稿修订。所有作者审阅并认可最终版本。

数据可获得性声明

本研究涉及的所有组学数据均可向通讯作者提交合理申请后获取。

资金支持

本研究获得国家自然科学基金（项目号：81802883）、中央高校基本科研业务费（项目号：226-2024-00062）及浙江省自然科学基金（项目号：ZCLQN25H2201）的资助。

利益冲突声明

所有作者声明不存在任何财务或非财务性质的利益冲突。

伦理批准与患者知情同意

本研究经浙江大学医学院附属第二医院伦理委员会批准（审批号：2020-666），所有入组患者均签署书面知情同意书。