新型TOP3A纯合变异致线粒体功能障碍儿科患者心脏移植结局研究

本文报道一例携带新型TOP3A纯合变异的11岁男性患儿，其临床表现为肌病、共济失调及房室传导缺陷，经功能实验证实变异导致线粒体功能障碍（OCR、ATP合成下降）。该病例拓展了TOP3A相关疾病的表型谱系，首次揭示儿童患者可出现需心脏移植的扩张型心肌病，且不伴随Bloom综合征典型特征，为线粒体DNA（mtDNA）复制障碍疾病提供了新的临床见解。

　　

Highlight

TOP3A基因的致病性变异近期被报道与成人线粒体功能障碍多系统疾病（Nicholls等，2018）及儿童Bloom综合征样疾病（Martin等，2018）相关。

Case report

先证者为非近亲婚配夫妇所生3名子女之一。妊娠期无异常，新生儿期病程正常， specifically 无宫内或出生后生长受限证据。早期发育里程碑正常，但6岁时被发现落后于同龄人，遗传评估显示有牛奶咖啡斑、轻度肌张力低下、认知迟缓和表达性语言延迟。言语和运动技能存在发育迟缓。

Materials and methods

为确定TOP3Α变异的致病性，采用Seahorse XF96细胞能量代谢分析系统（安捷伦）检测患者与健康对照皮肤成纤维细胞的氧消耗速率（OCR）。通过降低培养基葡萄糖浓度并添加乙酰乙酸模拟生酮饮食环境，结果与未补充的平行培养细胞进行对比。

患者细胞的基础OCR、最大OCR及ATP关联呼吸均降低。

Discussion

数据表明该TOP3Α变异通过引起线粒体功能异常而致病，进一步扩大了TOP3Α相关线粒体疾病病例队列。

虽然TOP3A的核亚型是BTRR复合体中BLM解旋酶的结合伴侣（该复合体促进双Holliday连接体解离），但BTRR复合体并不定位于线粒体。TOP3A的线粒体亚型与另一种拓扑异构酶TOP1MT（线粒体型）协同作用，专门负责mtDNA的脱链和解旋。