新生儿筛查在戈谢病早期诊断与管理中的关键作用：基于病例系列研究的深入分析

本研究针对戈谢病（Gaucher disease）表型异质性高、传统诊断延迟导致不可逆并发症的问题，通过5例经新生儿筛查（NBS）、携带者筛查或临床症状确诊的早发型1型戈谢病儿科病例分析，系统探讨了早期诊断、生物标志物动态监测及酶替代疗法（ERT）干预的临床价值。研究发现，基于NBS的早期诊断结合glucopsychosine（lyso-Gb1）等生物标志物监测可实现疾病进展的早期识别，使患者能在9个月至5岁间及时启动ERT，有效预防器官损伤及骨骼并发症。研究强调即使对于基因型表现为“轻度”变异（如GBA p.N409S）的患者，仍需个体化监测与早期干预，为戈谢病的筛查策略及临床管理提供了重要依据。

　　

戈谢病（Gaucher disease）是一种常染色体隐性遗传的溶酶体贮积症（lysosomal storage disorder），由于GBA基因突变导致葡萄糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase）活性缺乏，引起糖鞘脂在巨噬细胞中累积，进而引发多系统病变。其中，1型戈谢病（type 1 Gaucher disease）是最常见的亚型，以肝脾肿大、血液学异常、骨骼病变等为主要表现，虽不累及中枢神经系统，但其临床表现具有高度异质性，传统上依赖临床症状出现后才确诊，往往延误治疗时机，导致不可逆的并发症，如骨骼坏死、骨折、生长发育迟缓等。

尽管酶替代疗法（enzyme replacement therapy, ERT）和底物减少疗法（substrate reduction therapy, SRT）已广泛应用于戈谢病的治疗，但治疗指南通常建议在症状出现后才启动干预。然而，由于症状的非特异性以及临床医生对该病认识不足，患者从首发症状到确诊平均需要4年时间，错失了早期治疗的最佳窗口。近年来，新生儿筛查（newborn screening, NBS）为戈谢病的早期识别提供了新途径，但目前美国仅有6个州将其纳入筛查范围，尚未成为全国统一推荐项目。在这一背景下，明确NBS在戈谢病管理中的价值、确立早期干预的依据，成为改善患者长期预后的关键。

为此，研究人员在《Molecular Genetics and Metabolism Reports》上发表了一项病例系列研究，重点探讨了通过NBS早期诊断戈谢病、并基于生物标志物动态监测指导治疗决策的临床实践意义。该研究通过对5例早发型1型戈谢病患儿的长期随访，系统比较了不同诊断途径（NBS、携带者筛查、症状就诊）对疾病管理和结局的影响，强调了即使是在传统认为“温和”的基因型背景下，疾病仍可能在婴幼儿期进展，并需积极干预。

为开展本项研究，作者主要采用了以下方法：首先，纳入5例5岁前需接受ERT的1型戈谢病患儿，其中3例通过美国新泽西州NBS计划确诊，1例经父母携带者状态发现，1例因症状就诊确诊；其次，回顾性收集患儿的临床资料、生化检测结果（包括GBA基因型、β-葡萄糖脑苷脂酶活性、glucopsychosine、壳三糖苷酶、铁蛋白及全血细胞计数等）以及影像学检查（超声与MRI）数据；最后，依据生物标志物变化趋势和临床症状决定ERT启动时机，并评估治疗反应。

研究结果部分通过5个病例详细呈现了疾病自然史、监测指标变化与治疗响应：

3.1. 病例1

该患者为GBA c.1226A>G (p.N409S)纯合突变，经NBS确诊。随访中虽早期无明显症状，但glucopsychosine持续上升，伴随贫血、肝脾肿大及铁蛋白升高。MRI发现肝脾体积显著增大（脾脏达正常6.9倍），而超声未能有效识别病变。3岁5个月时启动ERT，治疗后各项指标显著改善，影像学和血液学参数均恢复正常。

3.2. 病例2

该患儿携带GBA p.N409S及p.S212*复合杂合突变，NBS确诊后因疫情延迟评估。随glucopsychosine与壳三糖苷酶上升，出现血细胞减少、生长迟缓及影像学显示的肝脾肿大。28个月时开始ERT，治疗一年后脏器肿大及生物标志物均明显好转。

3.3. 病例3

本例未经筛查，4岁时因贫血、血小板减少及股骨颈骨折就诊，检查显示极高glucopsychosine（>2.0 nmol/mL）、壳三糖苷酶活性及脾脏肿大（27倍正常值），伴骨骼坏死。确诊后接受ERT，血象、生长及生物标志物逐步改善，但已发生不可逆骨骼损伤。

3.4. 病例4

作为病例3的弟弟，虽经NBS确诊，但家庭初始拒绝随访，直至姐姐发病后才接受评估。26个月时已出现贫血、血小板减少及肝脾肿大，ERT启动后迅速好转。

3.5. 病例5

通过父母携带者筛查在出生期确诊，10个月时即发现glucopsychosine升高、脾脏肿大及生长迟缓。早期启用ERT后生长参数改善，生物标志物趋于正常。

通过对上述病例的分析，作者在讨论部分强调了几项核心结论：第一，戈谢病即使是在携带“温和”突变如p.N409S的个体中，仍可表现为早发型、进展型疾病，基因型无法完全预测表型，凸显个体化监测的重要性；第二，glucopsychosine（lyso-Gb1）是敏感且可靠的疾病活动性生物标志物，其升高趋势可早于临床症状出现，为治疗决策提供关键依据；第三，影像学评估中，MRI在检测肝脾肿大及组织特性方面显著优于超声，应作为基线及随访的重要工具；第四，通过NBS早期诊断并结合生物标志物与影像学动态监测，能够实现ERT的及时启动（最早9个月），避免严重并发症；反之，延迟诊断则可能导致骨骼事件等不可逆损害。

本研究的实践意义在于为戈谢病的新生儿筛查推广提供了有力支持，同时提出了针对无症状患儿的监测框架——无论基因型如何，均需每6个月评估生长、脏器大小、血液学指标及glucopsychosine等生物标志物。这不仅有助于优化临床结局，也为相关筛查政策与治疗指南的更新提供了重要证据。最终，该研究突出了“早期诊断、动态评估、适时干预”这一管理模式在戈谢病治疗中的核心价值，为改善患者长期生活质量奠定了基础。