综述：富马酸盐在心血管疾病中的信号传导：DMF/MMF的治疗潜力与FH1缺乏的病理陷阱

本综述系统阐述了富马酸盐在心血管疾病中的双重信号作用。药理剂量二甲/单甲富马酸盐（DMF/MMF）通过短暂激活Nrf2和HCAR2通路发挥抗氧化、抗炎和抗纤维化效益；而延胡索酸水合酶1（FH1）缺失导致的持续性富马酸盐积累则会引发蛋白琥珀酸化、cGAS–STING通路激活、HIF-1α稳定化等病理效应，加速心血管病变进程。文章为靶向富马酸盐信号的心血管治疗策略提供了重要理论依据。

　　

富马酸盐的双重角色

富马酸盐作为代谢信号分子在心血管病理生理过程中展现出截然不同的双面性。一方面，外源性给予二甲富马酸盐（DMF）及其活性代谢物单甲富马酸盐（MMF）可通过短暂激活核因子E2相关因子2（Nrf2）和羟基羧酸受体2（HCAR2）通路，发挥心血管保护作用；另一方面，内源性富马酸盐异常积聚——主要由延胡索酸水合酶1（FH1）功能缺陷引起——则会触发蛋白琥珀酸化、环鸟苷酸-腺苷酸合成酶–干扰素基因刺激蛋白（cGAS–STING）通路持续活化、缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）稳定化以及表观遗传酶抑制等系列分子事件，最终导致心血管损伤。

药理富马酸盐的保护机制

DMF/MMF在动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤、高血压和糖尿病心肌病等多种心血管疾病模型中展现出显著保护效应。其核心机制在于瞬时激活Nrf2抗氧化通路和HCAR2信号轴：Nrf2通路活化上调多种抗氧化酶表达，有效中和活性氧（ROS）；

HCAR2激活则通过抑制核因子κB（NF-κB）信号显著降低炎症反应。实验证据表明，这类治疗可抑制内皮细胞活化、减少巨噬细胞泡沫化形成、改善血管重塑，并减轻心肌纤维化进程。

FH1缺陷的病理后果

与药理干预相反，遗传性FH1功能缺失或表达不足会导致细胞内富马酸盐持续性堆积。高浓度富马酸盐通过共价修饰半胱氨酸残基（即蛋白琥珀酸化）改变蛋白质功能，其中KEAP1琥珀酸化会异常激活Nrf2通路，而甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）琥珀酸化则导致酶活抑制和糖代谢紊乱。更值得注意的是，富马酸盐积累可直接激活先天免疫核心通路cGAS–STING，诱发I型干扰素反应和慢性炎症；

同时通过抑制脯氨酰羟化酶（PHD）稳定HIF-1α，促进促纤维化因子表达。此外，富马酸盐还可抑制组蛋白去甲基化酶（KDM）和DNA去甲基化酶（TET），造成表观遗传重编程。

心血管临床表型关联

FH1 insufficiency与动脉粥样硬化斑块不稳定性、肾功能障碍以及半乳糖凝集素-3（galectin-3）驱动的器质性纤维化密切相关。临床观察发现，FH1突变综合征患者虽罕见典型心血管表型，但病理学研究提示其血管系统存在隐性损伤风险。相比之下，DMF在多发性硬化等自身免疫病治疗中显示出良好安全性，但其针对心血管终点的临床效益尚未通过专门试验验证。

转化医学挑战与展望

当前研究面临的核心挑战在于界定富马酸盐的治疗窗口——既能发挥激素效应（hormesis）的理想收益，又避免持续性激活带来的病理效应。未来研究需着力开发蛋白琥珀酸化生物标志物以精准监测体内富马酸盐信号活性，同时通过长期随访评估DMF/MMF对心血管系统的远期影响。只有系统解析富马酸盐信号网络的时空调控特征，才能安全有效地将其转化应用于心血管医学领域。