GABA转运体GAT1 C末端双磷酸模拟位点特异性调控PDZ结构域互作模式的机制研究

本研究发现GABA转运体GAT1 C末端存在两个磷酸模拟调控位点（Y598和S592/S594），可分别选择性调控其与syntenin-1 PDZ1和PSD95 PDZ2结构域的相互作用。该研究揭示了PDZ互作的新型调控机制，为神经递质转运体功能调控及相关疾病（如癫痫、癌症转移）提供了新视角。

　　

Potential phosphorylation of the GAT1 PDZ motif

GAT1 C末端包含多个潜在可磷酸化的氨基酸。通过NetPhos 3.1服务器预测的这些氨基酸磷酸化潜力如图1A所示。我们近期发现，其中一个可磷酸化酪氨酸残基Y⁵⁹⁸对GAT1 PDZ基序与syntenin-1的PDZ1结构域结合至关重要（Jahodova等，2023）。这表明酪氨酸598的磷酸化可能在GAT1 C端PDZ相互作用中扮演调控角色。

Discussion

蛋白质功能可通过磷酸化快速可逆地调控（Ardito等，2017；Franciosa等，2023）。磷酸化引入的负电荷在某些情况下可由天冬氨酸和谷氨酸残基模拟。比较基因组学研究表明，蛋白质磷酸化的调控机制可能最初源于天然带负电荷的天冬氨酸和谷氨酸位点（Pearlman等，2011）。磷酸模拟突变已成功用于研究多种蛋白的磷酸化调控效应，包括转录因子、离子通道和受体（例如：Wilkins等，2014；Gómez等，2021）。

Conclusion

总之，我们的研究结果表明，GAT1 C末端的酪氨酸和丝氨酸残基磷酸化可差异化调控其与特定PDZ结构域的相互作用，揭示了至少两种域特异性的GAT1 PDZ互作模式。