综述：生物活性肽和蛋白质/多肽调控神经病理通路：靶向神经退行性疾病中的氧化应激

本综述系统阐述了生物活性肽及蛋白质/多肽（如NGF、BDNF、GDNF等）通过靶向氧化应激（OS）、神经炎症、线粒体功能障碍等多重通路，在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病（NDDs）中的神经保护作用。文章深入探讨了其作用机制、治疗潜力及临床转化挑战，并指出肽工程技术、纳米递送系统及AI驱动筛选等创新策略正推动该类疗法向下一代神经保护剂发展。

　　

Abstract

神经退行性疾病（NDDs）因其渐进性和现有治疗手段的局限性，正成为全球日益严峻的健康负担。源自膳食和天然资源的生物活性肽及蛋白质/多肽，在调控神经退行核心通路中展现出巨大潜力。本综述旨在批判性探讨这些活性分子在NDDs中的神经保护角色，阐明其作用机制、在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）等疾病中的治疗应用，以及多肽疗法的新趋势。诸如神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）、Semax和艾塞那肽-4（Exendin-4）等生物活性肽及蛋白质/多肽，可通过减轻氧化应激（OS）、抑制神经炎症、维护线粒体功能及增强突触可塑性等多种机制发挥作用。临床前及早期临床试验已证实其对多种NDDs的有效性。尽管面临血脑屏障（BBB）穿透性和酶降解等递送挑战，但肽工程、纳米递送系统、CRISPR辅助设计及AI驱动筛选等创新技术正不断突破这些局限。通过同时靶向多重致病机制，多肽疗法为NDDs管理提供了理性而创新的策略。其多功能作用谱和精准靶向能力凸显了其作为下一代神经保护剂的潜力，然而未来的临床验证和先进策略对于将这些分子转化为有效治疗至关重要。

Introduction

神经退行性疾病（NDDs）是一组异质性、进展性且常与年龄相关的疾病，以选择性神经元丢失及网络损害为特征，导致认知、运动和功能衰退。AD、PD、HD、肌萎缩侧索硬化症（ALS）及多发性硬化（MS）等NDDs构成了重大全球健康挑战，其病理机制复杂，涉及OS、炎症、线粒体功能障碍、蛋白质聚集和兴奋性毒性等多重因素。当前疗法如胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂仅能缓解症状，无法延缓疾病进展，且长期使用伴随胃肠道不适、精神并发症及运动波动等副作用。因此，针对NDDs底层机制的多靶点疾病修饰策略成为研究焦点。生物活性肽作为蛋白质片段，通常由2-20个氨基酸残基组成，分子量介于0.4-2 kDa之间，可通过调节细胞生存、神经炎症和OS等通路，发挥神经保护作用。这些肽段源自动植物，经水解或发酵提取，兼具抗菌、抗炎、抗高血压、抗肥胖及抗氧化等多种活性，为功能食品或营养药物开发提供了基础。

Materials and methods

通过PubMed、Scopus、ScienceDirect、Web of Science等数据库进行系统文献检索，以“Peptides, neurological disorder, clinical trials, oxidative stress”为核心关键词，筛选涉及NDDs中生物活性肽的临床前或临床研究，排除非同行评议文献、会议摘要及无关研究。

Bioactive peptides: natural origin and functional insights

生物活性分子，包括短链肽及更大蛋白质和多肽（如神经营养因子），可从动植物中提取或衍生。例如，源自大豆的43氨基酸肽lunasin，具有抗癌和降胆固醇特性。这些肽段通过水解、发酵及创新技术如微波超声辅助提取、欧姆加热和脉冲电场等方法制备，物理工艺进一步提升水解效率。

Biotechnological approaches to produce bioactive peptides

生物活性肽常通过化学或酶水解及发酵获得。亚临界水水解等新技术被用于提高肽段产率，这些方法基于物理过程优化，推动肽段的高效生成。

Exploring the neuroprotective functions of bioactive peptides

生物活性肽及蛋白质/多肽通过保护神经元免受损伤、减轻炎症及促进神经发生发挥作用。它们靶向细胞生存、神经炎症、OS及抗聚集通路，作为多种生理过程的调节剂，研究进展迅速。

Neuroprotective roles of antioxidant peptides: a promising therapeutic approach

抗氧化肽通过缓解OS在NDDs中发挥关键作用。这些小分子肽段可中和活性氧（ROS）与活性氮（RNS），减少神经元损伤、炎症及细胞凋亡。OS源于ROS生成与机体抗氧化能力间的失衡，是NDDs的核心病理环节。

Challenges in peptide-based therapies for NDDs

多肽疗法虽具高特异性、低毒性及精准靶向蛋白互作等优势，但面临溶解性差、易被蛋白酶降解、半衰期短及生物利用度低等问题。通过环化、修饰及纳米载体等策略可改善其稳定性，但临床转化仍需突破递送障碍。

Innovative pathways for neuroprotective peptide research: future prospects

未来研究聚焦于设计优化针对NDDs、神经炎症及神经元损伤的多肽。神经营养因子模拟物（如NGF、BDNF、GDNF模拟肽）因稳定性差和BBB穿透性不足，正通过聚乙二醇化、脂质化及细胞穿膜肽融合等技术增强效能。多功能肽设计、计算生物学及AI驱动筛选加速了肽段发现，而纳米载体（脂质体、聚合物纳米粒）及外泌体递送系统提升了对BBB的穿透性和靶向性。个体化医疗结合基因组学、蛋白质组学及生物标志物，推动肽疗法向精准医疗迈进，基因编辑技术如CRISPR-Cas9更助力工程化肽段设计，为NDDs治疗开辟新途径。

Conclusion

肽及多肽疗法通过靶向OS、神经炎症、线粒体功能障碍及蛋白质聚集等关键机制，在NDDs管理中展现出广阔前景。源自内源性及膳食蛋白的生物活性肽在AD、PD、HD、ALS及MS等多种疾病模型中证实了其神经保护能力。尽管稳定性、BBB穿透及大规模生产等挑战仍存，但肽工程、递送系统及AI辅助设计等创新正推动其向临床转化。未来需深化机制研究、优化递送策略并开展长期临床试验，以将这些分子转化为有效治疗，缓解全球NDDs负担。

CRediT authorship contribution statement

Sushil Giri: 撰写初稿、数据整理与概念化；Phool Chandra: 审阅与编辑、指导。

Funding

作者未获得任何资金支持。

Declaration of competing interest

作者声明无利益冲突。

Acknowledgement

作者衷心感谢Teerthanker Mahaveer大学提供的平台、基础设施及资源，并致谢药学院的支持与指导。