低剂量有机磷暴露的神经认知与神经生物学效应及ADK抑制剂ABT-702的干预机制研究

本刊推荐：为应对低剂量有机磷（OP）暴露导致的长期神经毒性问题，研究人员开展了一项针对腺苷激酶（ADK）抑制剂ABT-702干预作用的研究。结果表明，ABT-702可通过调节腺苷信号通路减轻甲噻磷（MFT）诱导的前额叶皮层依赖性认知功能障碍，并改善突触蛋白PSD-95表达及神经炎症反应，为OP中毒的神经保护策略提供了新方向。

　　

有机磷化合物（Organophosphates, OPs）作为广泛使用的农药和曾被用作化学战剂的神经毒性物质，其对人类健康的威胁远超传统认知。尤其在中低剂量暴露场景下，OPs可能引发持续性的中枢神经系统损伤，表现为焦虑、抑郁以及学习记忆能力下降等神经认知障碍。这类暴露风险对军事人员、应急响应人员及平民群体构成严重威胁，而目前尚缺乏能够有效缓解长期神经损伤的干预措施。近年来，腺苷（Adenosine）信号通路作为潜在神经保护靶点受到关注，但其在OP暴露后的调控机制及治疗价值仍需深入探索。本研究发表于《Neurotherapeutics》，系统探讨了低剂量OP暴露的神经行为学与分子生物学效应，并评估了腺苷激酶（Adenosine Kinase, ADK）抑制剂ABT-702的干预潜力。

研究团队通过动物行为学分析、免疫组织化学及三维体积定量技术展开研究。实验选用野生型C57BL/6J雄性小鼠，分为对照组、甲噻磷（Metrifonate, MFT）暴露组、ABT-702治疗组及联合处理组。MFT以80 mg/kg剂量单次腹腔注射，ABT-702（1.6 mg/kg）在暴露48小时后连续给药6天。行为学测试包括悬挂实验、平衡木行走、新奇位置识别（NPR）、谜箱任务（Puzzle Box）、高架十字迷宫及恐惧消退实验。分子层面通过共聚焦显微镜及Imaris软件对海马和前额叶皮层中ADK、GFAP、PSD-95、A₁R/A_2aR受体及小胶质细胞标志物（CD68/IBA-1）进行三维体积量化分析。

神经肌肉与运动功能影响

研究发现在暴露48小时后，MFT处理组小鼠表现出显著的肌肉无力（悬挂实验潜伏期缩短，P=0.0017）和运动协调障碍（平衡木行走距离减少，P=0.0003），但这些表型在1周后逐渐恢复，1个月时与对照组无差异。ABT-702治疗进一步改善了运动协调能力，联合治疗组在1个月时运动表现甚至优于对照组（P<0.0001）。开放场地实验显示各组小鼠自发探索行为无显著差异，表明运动功能损伤并非认知缺陷的主要诱因。

认知功能损伤与干预效果

新奇位置识别测试中，MFT暴露组小鼠对空间 novelty 的辨别能力显著下降（ Discrimination Index降低，P=0.027），而ABT-702治疗恢复了这一功能。谜箱任务评估执行功能发现，MFT组在1个月后的回忆测试中表现出记忆保留障碍（潜伏期延长，P<0.0001），但ABT-702治疗显著改善了任务完成效率（P=0.0022）。高架十字迷宫与恐惧消退实验未发现焦虑样行为或恐惧记忆的组间差异，提示MFT主要影响前额叶依赖性高阶认知而非情绪相关行为。

分子机制与神经炎症调控

免疫荧光分析显示，MFT暴露诱导了前额叶皮层星形胶质细胞增生（GFAP表达升高，P=0.028），而ABT-702治疗显著抑制了这一现象（P=0.035）。海马区ADK表达在联合治疗组中降低（P=0.014），且A₁R受体水平在所有实验组中均上调（P<0.05）。突触后密度蛋白PSD-95在前额叶皮层中因MFT暴露而减少（P=0.0048），但ABT-702恢复了其表达水平。小胶质细胞激活（CD68⁺/IBA-1⁺）在MFT组中呈上升趋势但未达统计学显著性，而ABT-702治疗显著降低了神经炎症标志物体积（P=0.029）。

结论与意义

本研究证实低剂量MFT暴露可导致持久的空间记忆与执行功能障碍，其机制涉及前额叶皮层突触蛋白表达异常与神经炎症反应。ABT-702通过抑制ADK活性调节腺苷信号通路，减轻星形胶质细胞增生、恢复PSD-95表达并抑制小胶质细胞过度激活，从而改善认知缺陷。这一发现不仅深化了对OP神经毒性机制的理解，也为开发针对化学暴露所致神经损伤的靶向治疗提供了实验依据。未来研究需进一步探索不同时间点及剂量下的OP暴露效应，并验证ABT-702在临床转化中的潜力。