综述：半乳糖凝集素-3在衰老相关疾病中的多效性调控机制及靶向治疗前景

本综述系统阐述了半乳糖凝集素-3（Galectin-3, Gal-3）在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、2型糖尿病（T2DM）、动脉粥样硬化（AS）、骨关节炎（OA）和年龄相关性黄斑变性（AMD）等多种衰老相关疾病中的关键作用。作者深入探讨了Gal-3通过调控炎症反应、氧化应激和细胞凋亡等核心机制驱动疾病进展的分子通路，并全面总结了靶向Gal-3的小分子抑制剂（如TD-139）、天然化合物（如改良柑橘果胶MCP）和其他药物策略的治疗潜力，为开发多疾病协同治疗方案提供了重要理论依据。

　　

引言

衰老是一种渐进性的生物学过程，其特征是生理功能衰退和组织器官功能受损，是大多数慢性疾病的主要风险因素。导致衰老的因素主要包括DNA损伤、端粒缩短、慢性炎症、表观遗传失调、活性氧（ROS）积累、蛋白质稳态失衡和线粒体功能障碍。这些相互关联的机制驱动着年龄相关疾病的发病机制，包括神经退行性疾病（如阿尔茨海默病AD、帕金森病PD）、代谢性疾病（如2型糖尿病T2DM）、心血管疾病（如动脉粥样硬化AS）、年龄相关性黄斑变性（AMD）和骨关节炎（OA）。共享的病理特征如氧化应激、慢性炎症、自噬功能障碍和异常凋亡进一步将这些疾病联系起来。

半乳糖凝集素-3（Gal-3）的生物学功能

半乳糖凝集素家族是一组内源性糖结合蛋白，广泛表达于各种生物体中。这些蛋白主要在细胞质中合成，其特征在于通过进化上保守的碳水化合物识别结构域（CRD）特异性识别和结合含β-半乳糖苷的聚糖。通过这种分子相互作用，半乳糖凝集素调节多种病理生理过程，包括炎症反应、免疫调节和细胞增殖。迄今为止，已鉴定出15个半乳糖凝集素家族成员，根据其结构特征分为三类：原型半乳糖凝集素（如Gal-1、-2、-5、-7、-10、-11、-13、-14和-15），其特征是单个CRD和二聚化功能；串联重复型半乳糖凝集素（如Gal-4、-6、-8、-9和-12），其特征是在一条多肽链中含有两个不同的CRD和寡聚化；以及独特的嵌合型半乳糖凝集素：Gal-3，是唯一具有N末端胶原样结构域（促进寡聚化）和C末端CRD（介导碳水化合物结合）的家族成员。

Gal-3表现出广泛的组织分布，在免疫细胞（巨噬细胞、肥大细胞、中性粒细胞）以及上皮和内皮细胞中表达尤其高。其多效性功能包括调节炎症反应、凋亡、纤维化过程和神经退行性通路。在中枢神经系统（CNS）中，Gal-3表达主要定位于小胶质细胞和星形胶质细胞。活化的小胶质细胞通过分泌各种炎症介质，作为慢性神经炎症的关键调节因子。新兴证据表明，Gal-3是神经退行性疾病中小胶质细胞活化和神经炎症反应的关键调节因子。最近的进展突出了Gal-3在衰老相关病理中的重要作用。值得注意的是，Gal-3表达表现出明显的年龄依赖性增加，表明其作为衰老相关疾病的早期生物标志物的潜在用途。

Gal-3在AD中的作用和机制

AD是最常见的年龄相关性神经退行性疾病，占老年人群痴呆病例的60-70%。衰老作为AD的主要独立风险因素，与年龄相关的代谢失调、氧化应激和免疫功能障碍存在内在机制联系。AD的标志性神经病理特征包括异常β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑、过度磷酸化Tau蛋白聚集形成的神经原纤维缠结（NFTs）以及进行性神经元丢失和突触功能障碍。这些病理过程共同导致进行性脑损伤。

新兴证据显示，AD动物模型的海马组织中Gal-3表达显著上调。临床观察与这些发现相似，显示AD患者血清和脑脊液中Gal-3表达升高，且水平与疾病严重程度呈正相关。最近的研究已将神经炎症确立为AD发病机制的关键驱动因素。这种炎症反应表现出双相性质——在初始阶段可能具有保护作用，但在失调时逐渐变得有害。此外，Gal-3可能直接参与Tau蛋白的异常聚集、氧化应激和病理凋亡过程。这些发现共同将Gal-3定位为不仅作为神经炎症介质，而且通过多种分子机制参与AD发病的多因素贡献者。

Gal-3与小胶质细胞活化介导的AD神经炎症

小胶质细胞起源于胚胎卵黄囊中的原始髓系前体细胞，是CNS实质内唯一高度专业化的组织驻留巨噬细胞。除了在免疫监视和炎症调节中的作用外，这些细胞还 critically 参与神经发育、突触可塑性和神经退行性疾病的发病机制。响应不同的微环境，小胶质细胞可以极化为不同的表型：促炎性"经典活化"（M1型）和抗炎性"替代活化"（M2型）。这种极化动态已被认为是各种CNS病理中的关键功能反应。

神经炎症在AD进展中是一把双刃剑。在疾病早期阶段，受控的炎症反应促进Aβ清除，小胶质细胞通过TREM2依赖性吞噬作用包裹Aβ斑块，从而限制斑块传播。然而，持续的慢性神经炎症触发M1型小胶质细胞释放促炎细胞因子，最终导致神经元凋亡、突触变性和认知障碍。因此，神经炎症失调现被认为是AD的第三个核心病理特征， alongside Aβ沉积和tau过度磷酸化。

最近的研究表明，Gal-3作为内源性TREM2配体，通过其CRD特异性结合TREM2的糖基化结构域，形成Gal-3-TREM2复合物。这种相互作用启动了DNAX活化蛋白12（DAP12）信号级联。由此产生的Gal-3/TREM2/DAP12轴有效激活小胶质细胞，通过持续细胞因子释放加剧神经炎症，并最终加速AD发病机制。转录组分析表明，在Gal-3缺陷的5xFAD小鼠中，Toll样受体（TLR）相关基因（包括TLR2和TLR9）显著下调，强调了Gal-3在TLR介导的信号传导中的关键作用。补充研究表明，Gal-3敲低抑制TLR4/NF-κB通路，减轻脂多糖（LPS）攻击的老年小鼠海马促炎细胞因子水平，抑制小胶质细胞活化，并挽救认知缺陷。体外实验进一步证实，Gal-3通过TLR4触发小胶质细胞活化，刺激IL-6、IL-12和TNF-α的分泌。此外，Gal-3结合细胞表面受体激活janus激酶（JAK）/信号转导子和转录激活子（STAT）通路。这种信号级联调节炎症基因表达，上调促炎介质（TNF-α、IL-12、IL-1β）并增强诱导型一氧化氮合酶（iNOS） production。

Gal-3异常表达促进Aβ沉积和Tau蛋白过度磷酸化

Aβ沉积是AD的标志性病理特征之一。Aβ的产生通过β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶顺序蛋白水解切割淀粉样前体蛋白（APP）发生，随后的异常聚集形成神经毒性寡聚体和老年斑。新兴证据表明，Gal-3在调节Aβ生成、聚集和清除方面发挥多方面的作用，从而加剧Aβ沉积。

体外研究表明，Gal-3通过其CRD直接结合β-片层结构，加速Aβ从单体到寡聚体和原纤维的构象转变。这一过程已使用硫黄素T荧光强度测量进行定量评估。此外，Gal-3通过促进小胶质细胞介导的神经炎症间接损害Aβ清除。在AD小鼠模型中，Gal-3表达主要定位于Aβ斑块周围的小胶质细胞，通过与TREM2受体相互作用并随后激活DAP12/Syk信号通路，触发促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α）的释放。这种慢性炎症状态不仅损害小胶质细胞的吞噬功能，而且下调脑啡肽酶（NEP）表达，这是一种对Aβ清除至关重要的锌依赖性金属蛋白酶。值得注意的是，临床观察显示AD大脑中NEP表达和活性显著降低，与Aβ清除受损和沉积加速相关。Gal-3的基因缺失导致NEP表达显著上调。机制研究表明，这一现象涉及NEP启动子区域内cAMP反应元件结合蛋白（CREB）结合活性的增强。详细通路分析表明，Gal-3可能通过抑制整合素/FAK/CREB信号轴来调节NEP表达。具体而言，Gal-3干扰整合素介导的FAK磷酸化，从而减弱CREB转录活性及其对NEP启动子的结合亲和力。

同时，Gal-3已被证明可增强BACE1活性，增加Aβ产生。这种双重调节机制——同时抑制Aβ降解的NEP和促进Aβ生成的BACE1——创造了有利于Aβ积累的代谢失衡，建立了一个致病性正反馈循环。这些发现为AD发病机制中Aβ失调的分子基础提供了新的见解。补充这些机制的是，研究证明Gal-3激活c-Jun N末端激酶（JNK）通路，上调早老素1（PS1）表达，从而增强γ-分泌酶活性。这促进了APP加工和Aβ生成，促进了寡聚化和斑块沉积。另一项研究发现，Gal-3通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路损害Aβ清除，进一步促进脑Aβ积累。

Tau蛋白的过度磷酸化和随后NFTs的形成构成AD的另一个中心病理标志。在生理条件下，Tau稳定微管，但其异常过度磷酸化破坏了微管结合，导致细胞骨架不稳定和神经元功能障碍。Tau的磷酸化状态受到激酶（如GSK-3β、CDK5）和磷酸酶（如PP2A）之间的严格平衡调节。然而，在AD大脑中，这种平衡被破坏，GSK-3β活性升高而PP2A功能减弱，导致关键残基如Ser396和Ser404的病理性Tau磷酸化。

新兴证据表明，Gal-3通过多种机制促进Tau病理。一项结构研究显示，Gal-3的CRD直接与磷酸化Tau相互作用，加速其向β-片层丰富结构的构象转变，并促进NFT组装。这种相互作用表明，Gal-3作为分子支架，以类似于其在Aβ寡聚化中的作用的方式促进Tau聚集。除了直接聚集外，Gal-3通过促进其神经元间传播加剧Tau病理。低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）是Tau内化和轴突运输的关键介质，已被涉及致病性Tau物种的细胞间传播。研究表明，Gal-3放大LRP1依赖性Tau摄取和传播，从而加速Tau病理 across 神经网络的传播。这一发现强调了Gal-3在促进Tau聚集体朊病毒样传播中的作用，这是AD进展中的关键过程。

Gal-3与AD中的氧化应激和异常凋亡

氧化应激定义为活性氧（ROS）过度产生与细胞抗氧化防御系统之间的病理失衡。在AD中，Aβ斑块和过度磷酸化tau蛋白的积累诱导线粒体功能障碍，导致过量ROS生成。这种氧化负担促进脂质过氧化、蛋白质氧化和DNA损伤，导致神经元变性。此外，神经炎症驱动的小胶质细胞活化通过涉及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶的机制加剧氧化应激。

Gal-3作为炎症和免疫调节的关键介质，在氧化应激中发挥多方面的作用。研究表明，Gal-3通过激活TLR4/MyD88/NF-κB信号通路增强ROS production，从而促进促炎细胞因子的释放，包括TNF-α和IL-6。同时，Gal-3通过抑制关键酶如超氧化物歧化酶（SOD）的活性来削弱细胞抗氧化防御。值得注意的是，在AD动物模型中，Gal-3敲低显著降低了海马丙二醛（MDA）水平（脂质过氧化的标志物），同时增强了SOD活性，表明其在AD发病过程中调节氧化-抗氧化平衡的关键作用。

神经元凋亡在AD的突触变性和认知障碍中发挥关键作用，主要由线粒体和死亡受体通路介导。一个关键机制涉及Aβ寡聚体，其通过半胱天冬酶级联激活破坏Bcl-2家族蛋白的平衡——特别是通过改变Bax/Bcl-2比率。这种不平衡导致线粒体功能障碍，其特征是膜电位（ΔΨm）丧失和细胞色素C释放，最终触发凋亡细胞死亡。

新兴证据表明，Gal-3通过直接和间接机制促进AD中的神经元凋亡。Gal-3与Bcl-2蛋白相互作用，抑制其抗凋亡活性，同时上调促凋亡蛋白Bax。此外，在LPS诱导的AD小鼠模型中，海马Gal-3敲低显著减少了末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记阳性细胞的数量，下调了cleaved caspase-3水平，并恢复了Bcl-2/Bax比率。这些发现表明，Gal-3通过调节关键凋亡信号通路 actively 促进AD中的神经元死亡。

Gal-3在其他衰老相关疾病中的作用和机制

Gal-3与PD

PD是仅次于AD的第二大常见神经退行性疾病，与衰老密切相关。临床上，PD表现为进行性运动障碍——包括运动迟缓、震颤、强直和运动障碍——以及非运动症状，如便秘、嗅觉功能障碍和睡眠障碍，这些症状通常在疾病早期出现。PD的神经病理学标志包括黑质致密部多巴胺能神经元的变性和主要由聚集的α-突触核蛋白（α-syn）原纤维组成的路易体和路易神经突的形成。

α-突触核蛋白是一种由SNCA基因编码的小型可溶性蛋白，在衰老、遗传易感性、氧化应激或神经炎症等条件下发生错误折叠和聚集。这些聚集体采用Aβ-片层丰富的不溶性构象，形成毒性原纤维，驱动PD发病机制。新兴证据强调Gal-3是PD进展的关键贡献者。血清Gal-3水平升高与疾病严重程度相关，表明其作为监测PD进展的生物标志物的潜力。值得注意的是，特发性PD（IPD）患者的血清Gal-3浓度显著高于健康对照组，并且随着疾病进展进一步增加。纵向研究强化了这种关联，表明Gal-3水平不仅随年龄增长而上升，而且与运动功能障碍严重程度呈正相关，通过统一PD评定量表（UPDRS）评估。

机制上，Gal-3通过多种途径参与PD发病机制。Gal-3通过溶酶体 dysfunction 促进异常α-syn分泌。 upon 溶酶体损伤，Gal-3招募TRIM16和ATG16L1形成复合物，激活自噬依赖性非经典分泌途径，促进α-syn的细胞外释放和 subsequent 神经元损伤。其次，Gal-3与α-突触核蛋白原纤维相互作用， destabilizing 其二级结构并将长原纤维 fragmentation 成更短的、更具毒性的 strains。这些截短的聚集体表现出增强的膜通透性，破坏线粒体功能并加剧氧化应激。此外，Gal-3通过与TLR4结合或促进NLR家族pyrin域包含3（NLRP3）炎症小体组装加剧神经炎症，从而激活NF-κB通路并上调促炎细胞因子如IL-1β和TNF-α。 collectively，这些发现将Gal-3定位为PD神经变性的中心调节因子，影响α-突触核蛋白动力学、溶酶体-自噬功能障碍和神经炎症级联。靶向Gal-3因此可能代表一种有前景的修改PD进展的治疗策略。

Gal-3与T2DM

糖尿病（DM）已成为21世纪最重大的全球公共卫生挑战之一，其患病率继续以惊人的速度上升。国际糖尿病联合会目前的预测估计，到2045年，全球糖尿病人群将达到7.83亿，患病率超过12.2%。临床分类为1型糖尿病（T1DM）和T2DM，后者占所有DM病例的90%以上。T2DM的特征是由两个主要病理生理机制引起的慢性高血糖：胰岛素抵抗（IR）和胰腺β细胞 dysfunction。

IR表现为组织对胰岛素的反应性降低，损害葡萄糖和脂质稳态。在胰岛素靶组织（肌肉、脂肪和肝脏）中，这种抵抗导致葡萄糖摄取和利用减少，增强脂肪分解，并升高循环游离脂肪酸—— collectively 加剧代谢失调。补偿性β细胞增生和高胰岛素血症最初抵消IR，但长期暴露于葡萄糖毒性、脂毒性和炎症介质（如IL-1β）最终促使β细胞凋亡。

临床研究表明，在糖尿病前期和T2DM人群中，血清Gal-3水平显著高于健康对照组，并且与空腹血糖、2小时餐后血糖和HOMA-IR评分密切相关。横断面研究进一步显示，T2DM患者血清和胰腺β细胞中Gal-3表达上调，显示与IR严重程度和β细胞功能障碍程度呈正相关。病理分析发现，糖尿病肾病（DKD）患者肾小球和肾小管间质中Gal-3表达增加，水平与肾纤维化进展相关，而肥胖T2DM患者的脂肪组织巨噬细胞表现出增强的Gal-3分泌。

Gal-3通过多种相互关联的机制促进T2DM发病机制。首先，作为一种有效的促炎介质，Gal-3建立了慢性低度炎症和IR的恶性循环。分子研究表明，Gal-3与TLR4结合激活MyD88依赖性信号级联，诱导NF-κB核转位和 subsequent 释放促炎细胞因子包括TNF-α和IL-6。这种炎症反应显著增加脂肪组织中F4/80⁺巨噬细胞浸润，加剧胰岛炎症并促进IR进展。重要的是，Gal-3通过调节mTOR/S6/4E-BP1信号轴驱动巨噬细胞向促炎M1表型极化，同时抑制M2转化，导致胰岛内IL-1β的病理性升高，直接触发β细胞凋亡。此外，Gal-3介导的M1极化促进持续释放炎症细胞因子（TNF-α、IL-1β），进一步损害β细胞功能并加剧IR。

其次，Gal-3通过增加ROS和MDA产生同时减少抗氧化防御，显著促进T2DM中的氧化应激，导致通过氧化损伤的β细胞功能障碍和凋亡。第三，Gal-3通过Bax上调和Bcl-2下调激活线粒体凋亡，直接诱导β细胞死亡。此外，细胞外Gal-3结合胰岛素受体β亚基，抑制酪氨酸磷酸化并破坏IRS1/PI3K/AKT信号，同时损害肌肉和脂肪组织中的GLUT4膜转位，从而损害胰岛素信号和葡萄糖摄取。关于胰岛素分泌，Gal-3通过CACNG1/L-VGCCs轴破坏钙信号，直接损害β细胞功能。最后，Gal-3作为关键晚期糖基化终末产物（AGEs）/ALEs配体，与RAGE形成致病性反馈环，通过持续炎症、IR和β细胞功能障碍加剧糖尿病并发症。 collectively，这些发现将Gal-3定位为T2DM发病机制和进展的中心调节因子，为靶向干预提供了有前景的治疗潜力。

Gal-3与AS

动脉粥样硬化（AS）代表一组慢性炎症性血管疾病，其特征是脂质沉积、内皮功能障碍、巨噬细胞浸润和纤维斑块形成，最终通过动脉管腔狭窄或斑块破裂导致心血管事件。作为心血管疾病的主要病理基础，AS相关死亡占全球死亡率的33%（2021年约1790万死亡），患病率随年龄增长显著增加，表明与衰老过程密切相关。

AS的病理生理机制涉及复杂的炎症反应、氧化应激和异常细胞信号通路。最近的研究强调了Gal-3在AS发病机制中的关键作用。在AS患者的血清和动脉粥样硬化斑块中检测到Gal-3表达升高，显示与斑块不稳定性和疾病严重程度呈正相关。动物研究进一步证明，Gal-3敲除小鼠表现出显著减少的动脉斑块面积和较低的炎症细胞因子水平， confirming Gal-3作为AS进展的关键调节分子。

内皮功能障碍是AS发展的起始因素，导致炎症反应、血管损伤和斑块形成。Gal-3通过在氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导的内皮 dysfunction 中上调凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1（LOX-1）表达和增强NADPH氧化酶活性，发挥关键作用，导致过量ROS生成。这种氧化应激随后激活p38 MAPK和NF-κB通路，促进炎症和内皮损伤。此外，Gal-3通过激活整合素β1/RhoA/JNK信号通路加剧炎症反应和内皮损伤，刺激NF-κB炎症级联，上调促炎细胞因子（IL-6、IL-8）和粘附分子（VCAM-1）。Gal-3过表达还增强NF-κB介导的TFEB核转位，增强自噬并进一步放大炎症反应。

在生理条件下，血管平滑肌细胞（VSMCs）位于动脉中层，调节血压和血流。然而，在病理刺激下，VSMCs经历表型转换，其特征是增殖、迁移和过量细胞外基质（ECM）和细胞因子分泌增加，驱动AS进展。Gal-3通过稳定β-catenin和激活Wnt通路促进VSMC成骨分化和钙化。此外，Gal-3通过ERK/p38 MAPK和Src/FAK信号通路调节MAPK/FAK磷酸化，增强VSMC迁移并增加斑块破裂风险。

在AS发展过程中，巨噬细胞通过清道夫受体（如SR-A、CD36）内化ox-LDL，导致细胞内脂质积累和泡沫细胞形成。泡沫细胞在动脉内膜下沉积构成动脉粥样硬化斑块起始的关键步骤。在ApoE缺陷小鼠模型中，Gal-3主要定位于斑块巨噬细胞和内皮细胞，表达水平随着高脂饮食诱导的斑块进展而升高。研究表明，Gal-3过表达促进单核细胞向巨噬细胞分化并增强ox-LDL摄取，加速泡沫细胞形成。

Gal-3与OA

骨关节炎（OA）是一种常见的年龄相关性退行性关节疾病，其特征是关节软骨退化、软骨下骨硬化、滑膜炎症和骨赘形成。全球范围内，OA影响30%以上的65岁或以上个体，流行病学数据显示发病率上升，使OA成为全球成人残疾的主要原因。

OA的发病机制涉及多因素机制，包括机械应力、代谢失调和慢性低度炎症，其中促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α）和基质金属蛋白酶（MMPs）的异常激活构成ECM降解的核心驱动因素。新兴证据表明，Gal-3通过调节破骨细胞和成骨细胞活动，包括凋亡、炎症反应和细胞增殖，参与多个OA相关病理过程。

免疫组织化学和RT-PCR分析显示，与正常组织相比，OA软骨中的Gal-3表达显著升高，并在严重退化区域明显定位。值得注意的是，滑液中的Gal-3浓度显著超过血浆水平，并且与影像学疾病严重程度（Kellgren-Lawrence分级）呈强正相关，表明其作为OA进展生物标志物的潜力。在分子水平上，Gal-3在软骨细胞中表现出细胞质-膜双重定位，通过整合素β1介导的机械转导通路破坏软骨稳态。此外，Gal-3被胶原酶-3（MMP-13）特异性切割，导致其配体结合结构域的构象变化，并建立加剧ECM降解的正反馈环。

Gal-3在OA发病机制中的机制 involvement 涵盖三个主要方面：软骨细胞凋亡、炎症级联和ECM代谢失衡。使用TC28a2人软骨细胞模型的体外研究表明，Gal-3通过TLR4/MyD88依赖性信号激活NADPH氧化酶复合物（NOX-2/p22phox/p47phox），触发ROS过度产生和 subsequent ERK/NF-κB通路激活，促进促炎细胞因子（IL-6、IL-8）的分泌。同时，Gal-3通过PGC-1α下调诱导线粒体 dysfunction，激活Bax/细胞色素C依赖性凋亡通路。此外，Gal-3通过PI3K/Akt抑制抑制合成代谢基因表达（aggrecan、SOX9），同时上调分解代谢酶（MMP-13、ADAMTS-5）。在LPS刺激的ATDC5细胞中，Gal-3抑制通过抑制NF-κB激活减轻炎症损伤，导致炎症介质（IL-1β、IL-6、TNF-α、NO、PGE2）产生减少和MMP表达下调。这些发现共同将Gal-3定位为OA干预的有前景的诊断生物标志物和治疗靶点。

Gal-3与AMD

年龄相关性黄斑变性（AMD）是一种影响视网膜黄斑区的进行性神经退行性疾病，是发达国家老年人群不可逆视力丧失的主要原因。全球45岁以上人群患病率为8.7%，预计到2040年AMD病例将达到2.84亿，由于其高致盲潜力而呈现重大公共卫生挑战。

该疾病主要 targeting 视网膜色素上皮（RPE）、Bruch膜、光感受器和脉络膜，导致永久性视力损伤。病理上，AMD的特征是玻璃膜疣形成——RPE层和Bruch膜之间积累的细胞外蛋白质和脂质沉积物。晚期AMD表现为干性AMD（地图状萎缩，GA）或湿性AMD（脉络膜新生血管，CNV），GA占80-90%的病例，目前缺乏有效治疗方法。慢性炎症和氧化应激构成驱动AMD进展的基本病理机制。

临床研究表明，AMD患者RPE细胞中Gal-3表达显著上调，mRNA和蛋白质水平均显著高于健康对照组。Gal-3的表达强度与玻璃膜疣体积呈正相关，而血清Gal-3水平升高与黄斑厚度增加相关，表明其作为疾病进展生物标志物的潜力。机制上，Gal-3通过多种途径促进AMD发病机制。通过结合ECM成分如纤连蛋白，Gal-3促进异常RPE细胞-基质粘附并加速蛋白质聚集，促进玻璃膜疣核心形成。此外，Gal-3与晚期糖基化终末产物（AGEs）相互作用导致Bruch膜增厚和RPE功能障碍。通过JAK/STAT通路激活，Gal-3刺激小胶质细胞产生促炎细胞因子（IL-1β、CCL2），加剧视网膜慢性炎症。有趣的是，Gal-3表现出双重功能性——其与TREM2受体结合可以增强小胶质细胞吞噬能力，表明 context-dependent 神经保护作用。

在湿性AMD发病机制中，Gal-3通过两种 distinct 机制促进CNV发展。在缺氧条件下，HIF-1α结合Gal-3启动子区域内的缺氧反应元件（HREs），创建血管生成刺激的恶性循环。同时，Gal-3与整合素αvβ3 FAK相互作用促进内皮细胞迁移，同时抑制VEGFR2内吞作用，从而延长促血管生成信号。 collectively，这些发现 establish Gal-3作为AMD发病机制中的多功能调节因子，影响关键过程包括细胞粘附、炎症反应和新生血管形成。

治疗前景

鉴于Gal-3在衰老相关疾病发病机制和进展中的关键作用，靶向Gal-3信号网络的治疗策略 emerge 作为缓解或逆转衰老相关病理的一种有前景的方法。Gal-3的促炎特性将其定位为衰老微环境的关键调节因子。重要的是，年龄相关疾病的病理机制表现出多维调节特征，其中Gal-3介导的慢性炎症与氧化应激、自噬功能障碍和凋亡通路失调合作形成复杂的病理网络。这种复杂性表明，疾病进展是多种病理因素协同作用的结果， thereby 突出了单靶点治疗方法的局限性。

靶向分子

法尼基硫代水杨酸（FTS, salirasib）代表一种靶向Ras蛋白信号转导的新型小分子抑制剂