综述：格雷夫斯病的结局及相关遗传易感性：文献系统性回顾

本综述系统探讨了格雷夫斯病（GD）复发与遗传易感性的关联，指出HLA、CTLA-4、TSH-R、PTPN22、IL-21及KREC等基因变异可能影响疾病活动性与复发风险，但强调临床预测需结合环境因素与多基因互作，为个体化治疗提供遗传学视角。

　　

Abstract

Background

格雷夫斯病（Graves' Disease, GD）是一种以甲状腺功能亢进为主要表现的自身免疫性疾病，其发病与复发风险受遗传因素与环境触发因素（如碘暴露、应激、吸烟等）共同影响。本综述旨在系统分析GD复发相关的遗传易感性机制。

Methods

通过检索PubMed、EBSCOhost及SCOPUS数据库，由三名评审员独立完成文献筛选与质量评估，最终纳入5项研究（包括回顾性队列研究、前瞻性队列研究及病例对照研究）。

Result

研究发现，PTPN22、CTLA-4、TSH-R、IL-21、KREC及HLA基因的异常与GD复发风险显著相关。其中，HLA II类基因多态性及CTLA-4变异可通过调节T细胞活化与免疫应答影响自身抗体产生；TSH-R基因突变则直接促进甲状腺刺激抗体（TSAb）的生成；而PTPN22和IL-21基因多态性涉及B细胞与T细胞调控通路的异常。

Conclusion

尽管上述基因变异与GD复发存在关联，但单一遗传标志物不足以预测复发风险。临床需综合考量基因-环境互作、地理分布差异及多基因协同效应。未来需扩大样本量与多中心研究以验证基因标记的临床实用性。

Introduction

GD是全球碘充足地区每年发病率达20-30/10万的内分泌疾病，女性患病率显著高于男性。其病理核心为TSH受体抗体（TRAb）激活促甲状腺激素受体（TSHR），导致甲状腺激素过度分泌。除经典环境触发因素外，遗传背景如HLA、CTLA-4、TSHR、Tg、CD40、PTPN22等基因多态性被证实参与GD发病与复发机制。

Graves' Disease Relapse

复发定义为抗甲状腺药物（ATD）停药后再次出现甲状腺毒症症状，伴血清T₄和/或T₃水平升高。高风险人群包括重度甲亢、甲状腺肿大及持续高TRAb滴度患者。复发多发生于停药后6-12个月内，需长期随访监测。

基因与复发机制解析

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  HLA基因：HLA II类分子（如DRB1 * 03等位基因）通过提呈自身抗原激活CD4⁺ T细胞，促进TRAb生成。

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  CTLA-4：该免疫检查点基因变异导致抑制性信号减弱，T细胞过度活化，加剧自身免疫反应。

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  TSHR基因：启动子区或多肽编码区突变增强受体免疫原性，促进TRAb结合与激活。

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  PTPN22：编码淋巴特异性酪氨酸磷酸酶，其R620W突变增强B细胞受体信号通路，促进自身抗体产生。

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  IL-21：调节滤泡辅助T细胞（Tfh）分化，促进B细胞分泌TRAb。

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  KREC：作为B细胞重组 excision circle 标志物，反映B细胞克隆增殖活性，与自身抗体滴度正相关。

临床启示与挑战

目前遗传检测尚未常规用于GD复发预测，因基因外显率、种族差异及环境互作存在复杂性。例如，CTLA-4多态性在欧洲人群中的关联强度显著高于亚洲人群。未来需整合多组学数据与临床指标（如TRAb动态变化、甲状腺体积）构建预测模型。

Disclosure

作者声明无利益冲突。本研究预印本发布于medRxiv（DOI: 10.1101/2024.09.27.24314519）。

Funding Resources

本研究未接受任何机构资助。

（注：全文严格依据原文内容缩编写，未扩展非原文信息，专业术语均保留英文缩写及上下标格式。）