REACH法规下低吨位化学品致突变性漏检问题研究：基于(Q)SAR模型评估与测试策略优化

本研究针对REACH法规下1-10吨位注册物质仅要求Ames试验可能漏检致突变物的问题，通过(Q)SAR模型筛选发现75%具有Muta.2预警分类的物质缺乏阳性实验数据，建议补充体外微核试验（MNvit）以提高检测灵敏度，对完善化学品遗传毒性评估体系具有重要意义。

　　

在全球化工业快速发展的背景下，化学品安全管理成为关乎公共健康和环境安全的重要议题。欧盟REACH（Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals）法规作为全球最严格的化学品管理体系之一，采用基于吨位的分级注册要求，却在低吨位（1-10吨/注册人/年）物质的致突变性评估中存在显著漏洞——仅要求进行细菌回复突变试验（Ames试验）作为遗传毒性筛选手段。

问题在于，Ames试验虽然能有效检测基因突变型致突变物，但其对染色体损伤型致突变物的检测灵敏度有限。研究表明，Ames试验对体内致癌物的预测灵敏度仅为60%左右，意味着约40%的潜在致突变物可能通过现行监管网络被漏检。这种检测盲区使得大量低吨位化学品未能得到充分的风险评估，可能对职业暴露人群、消费者和环境造成潜在健康风险。

为解决这一问题，由丹麦技术大学Rune Hjorth领衔的研究团队在《Regulatory Toxicology and Pharmacology》发表了一项重要研究，通过计算毒理学方法与监管科学相结合的策略，系统评估了REACH法规下低吨位化学品的致突变性漏检情况，并提出了科学合理的测试策略优化方案。

研究人员采用的关键技术方法包括：从ECHA官网下载所有1-10吨位注册物质数据（共2,062种单组分有机物质）；利用丹麦(Q)SAR数据库的预警自分类（Advisory Self-Classification, ASC）系统，通过多个(Q)SAR模型组合预测（包括Leadscope Predictive Data Miner、CASE Ultra和SciQSAR平台）；按照基因突变（GM）和染色体畸变（CA）两种致突变机制路径进行分析；对体内外测试数据的一致性进行评估。

研究结果方面，通过"体外试验结果比对"发现：在150种具有Muta.2 ASC分类的低吨位物质中，仅37种（25%）在REACH注册档案中报告了阳性Ames试验结果，这些物质将按法规要求进行进一步评估；而113种（75%）物质尽管具有ASC预警分类，却因Ames试验阴性或数据缺失而免于进一步测试。值得注意的是，在73种Ames试验阴性的物质中，42种具有阴性Ames电池预测，10种具有阳性预测，其余在模型域外。

通过"机制路径分析"显示：在113种无阳性Ames试验的ASC阳性物质中，36种通过染色体畸变（CA）路径分类，38种通过基因突变（GM）路径分类，39种通过双重机制路径分类。这表明单纯依赖Ames试验会漏检大量通过不同致突变机制发挥作用的物质。

通过"体外测试组合评估"发现：Ames试验与体外微核试验（MNvit）组合可提供最佳的检测覆盖率。Kirkland等人的研究证实，Ames试验与MNvit组合能够检测所有相关的啮齿类动物致癌物和体内遗传毒物，这一结论也得到了EFSA和英国致突变性委员会的认可。

通过"体内数据评估"发现：REACH注册档案中提供的体内数据大多为阴性微核试验结果，且缺乏骨髓暴露证据，无法得出可靠结论。在25种具有体内数据的物质中，大多数仅进行了不适当的体内微核试验，无法解决基因突变担忧。

研究结论与讨论部分强调，现行REACH法规的低吨位致突变性测试策略存在显著不足，仅依赖Ames试验会导致大量潜在致突变物被漏检。通过(Q)SAR模型筛选和科学证据权重分析，研究表明增加体外微核试验（MNvit）作为补充测试可大幅提高检测灵敏度，这一改进将使REACH法规与EFSA的测试策略保持一致，更好地实现保护人类健康和环境安全的立法目标。

该研究的重要意义在于首次量化评估了REACH法规下低吨位化学品的致突变性漏检情况，为法规修订提供了科学依据；提出的测试策略优化方案既考虑了检测准确性，又兼顾了实际操作的可行性；建立的(Q)SAR模型筛选方法可为监管部门提供高效的风险筛查工具。随着欧盟化学品战略的实施和REACH法规的持续完善，这项研究将为构建更全面的化学品安全评估体系提供重要技术支持，最终有助于减少致癌物暴露带来的疾病负担。