处理失败 综述：Epigenetic regulation in cancer: from mechanisms to therapeutic targeting

本综述系统阐述了表观遗传调控在肿瘤发生发展中的核心作用，重点探讨了DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA等关键机制如何影响癌细胞的恶性表型。研究揭示了EZH2、DNMTs等关键靶点在多种肿瘤中的异常表达及其作为潜在治疗靶标的可行性，为开发新型抗癌策略提供了理论依据。

　　

表观遗传调控与肿瘤发生发展

表观遗传学(Epigenetics)是指在基因序列不改变的情况下，基因表达发生可遗传变化的生物学现象。在肿瘤发生发展中，表观遗传调控异常扮演着至关重要的角色，涉及DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑及非编码RNA(ncRNA)等多种机制。

DNA甲基化与肿瘤

DNA甲基化是最常见的表观遗传修饰之一，主要发生在CpG二核苷酸上，由DNA甲基转移酶(DNMTs)催化。在肿瘤细胞中，常观察到全局性DNA低甲基化和启动子区域高甲基化现象。全局低甲基化可导致基因组不稳定，而特定肿瘤抑制基因启动子区域的高甲基化则引起其沉默，从而促进肿瘤发生。

组蛋白修饰的调控作用

组蛋白修饰通过改变染色质结构来调控基因转录。增强子组蛋白甲基转移酶2(EZH2)是多梳抑制复合物2(PRC2)的核心亚基，负责催化组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化(H3K27me3)，导致基因转录沉默。在多种肿瘤中，EZH2表达上调并与不良预后相关，使其成为潜在的治疗靶点。

非编码RNA的参与

非编码RNA，特别是微小RNA(miRNA)和长链非编码RNA(lncRNA)，在表观遗传调控中发挥重要作用。它们可通过多种机制调节肿瘤相关基因的表达，如miR-34家族可靶向抑制多个促癌基因，而lncRNA HOTAIR则通过招募PRC2复合物促进肿瘤转移。

靶向表观遗传的治疗策略

鉴于表观遗传调控在肿瘤中的核心地位，靶向表观遗传酶的药物研发成为热点。DNMT抑制剂如5-氮杂胞苷(5-Aza-CdR)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂如伏立诺他(Vorinostat)已获批用于临床。针对EZH2的小分子抑制剂如Tazemetostat也显示出良好的应用前景。

结论

表观遗传调控异常是肿瘤的重要特征，深入理解其作用机制不仅有助于阐明肿瘤发生发展的分子基础，也为肿瘤的早期诊断、预后评估和个体化治疗提供了新的思路和靶点。