综述：评估PD-L1与TILs联合作为生物标志物在免疫治疗非小细胞肺癌患者中的意义：一项系统性综述

本综述系统评估了PD-L1与TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）联合作为生物标志物在非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗中的预测价值。研究表明，相较于单一指标，二者联合可显著提升对患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的预测准确性，为临床个体化治疗策略提供重要依据。

　　

引言

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占病例的85%。对于无法手术的III/IV期NSCLC患者，免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为关键治疗手段，可作为单药或与化疗联合使用。尽管ICIs显著改善了患者生存，治疗反应却存在高度异质性。目前，程序性死亡配体1（PD-L1）表达是预测ICI反应的临床标准生物标志物，但其局限性明显：高达40%的PD-L1高表达患者可能无响应，而约10%的PD-L1阴性患者仍可能获益。这种变异性促使研究者探索其他生物标志物，如肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），尤其是细胞毒性CD8⁺ T细胞，它们反映了肿瘤微环境（TME）的免疫状态，并在预测免疫治疗效果方面展现出潜力。

方法

本综述严格遵循系统评价与Meta分析优先报告条目（PRISMA）声明，并在PROSPERO国际前瞻性系统评价注册平台注册。检索策略涵盖Ovid/Medline、Embase和Web of Science核心数据库，关键词包括“肿瘤浸润淋巴细胞”、“非小细胞肺癌”等，无研究设计、时间或语言限制。额外检索了Google Scholar、会议论文及参考文献。两名评审独立筛选标题、摘要和全文，分歧通过共识或第三方仲裁解决。研究纳入标准包括：涉及NSCLC患者、评估CD8⁺ TILs和PD-L1表达、报告生存结局（如OS、PFS、ORR、DCB），且样本量≥20例。排除标准包括非NSCLC肿瘤、非原始研究、数据无法提取或质量无法评估的研究。研究质量采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估。

结果

初始检索获得2384篇文献，去重后剩余1264篇，经筛选最终纳入13项研究（共2420例患者）。研究特征及关键结局见表1。质量评估显示，无研究存在高偏倚风险，6项为低风险，7项（54%）为中等风险。

PD-L1表达在8项研究中的6项显示与较长PFS相关（HR: 0.67, 95% CI: 0.49–0.90），但与OS无显著相关性。TILs单独分析未显示对PFS或OS的显著预测价值（HR: 0.81, 95% CI: 0.54–1.20）。然而，PD-L1与TILs联合时，所有7项研究均一致显示对PFS的显著预测能力（HR: 0.39, 95% CI: 0.27–0.57），且OS也显著改善（HR: 0.42, 95% CI: 0.31–0.56）。

讨论

主要发现

初步分析表明，PD-L1与TILs联合评估可提高ICI疗效及生存结局的预测准确性。PD-L1在识别PFS获益患者方面更有效，但对OS的区分能力有限；TILs单独使用无显著意义；而二者联合展现出最强的预测价值。其生物学基础在于PD-L1在肿瘤细胞和免疫抑制细胞上的表达可抑制效应T细胞功能，破坏癌症-免疫循环（由Chen和Mellman提出）中的T细胞活化与迁移过程。

异质性挑战

研究间比较的主要挑战在于PD-L1和TILs评估方法缺乏标准化。PD-L1表达可位于肿瘤细胞或免疫细胞上，部分研究仅关注肿瘤细胞表达，而其他则包含两者。类似地，TILs评估（尤其是CD8⁺ T细胞）存在位置差异（肿瘤区域 vs. 基质区域）。大型研究表明，基质TILs浓度比肿瘤内TILs更能可靠预测ICI疗效。

基于PD-L1和TILs水平，Teng等人提出了肿瘤微环境的四分类系统，其中PD-L1阳性/TILs高密度亚组对ICI疗效的预测性最强。

患者与治疗差异

伴有可操作基因组改变（AGAs）的肺癌患者对ICI反应较差，即使存在PD-L1表达。不同研究中AGA患者比例差异较大（13%~26%），可能对结果产生混杂影响，但PD-L1/TILs联合预测价值似乎未受显著削弱。此外，多数研究聚焦晚期NSCLC患者接受ICI单药治疗，但联合化疗（如Sun等人研究）或局部晚期疾病（如durvalumab巩固治疗）中，这两种生物标志物仍保持预测能力。

患者特异性因素（如健康状况、免疫状态）也需考虑。多变量分析显示，基质TIL密度是PFS和OS的最强独立预测因子，优于临床参数（如年龄、体能状态）和实验室指标（LDH、白蛋白）。

局限与未来方向

本研究存在若干局限：纳入研究数量较少，存在发表偏倚风险；PD-L1和TILs定义与评估方法不一致导致结果难以比较；免疫组化（IHC）中抗体克隆、平台、阈值及观察者间差异增加偏倚。由于异质性，未进行定量合成，结果通过森林图可视化。

未来研究应致力于标准化评估方法。IHC因临床可行性仍为主要手段，但需提高观察者一致性。机器学习算法可减少人为变异，如Rakaee等人所示，但其训练数据仍基于病理学家评估，存在固有局限。此外，成像质谱流式（IMC）等技术能解析肿瘤微空间结构，但成本与操作复杂性当前限制其应用。功能分析如RNA与DNA测序可提供更客观的PD-L1表达与TIL亚群定量，以及T细胞受体多样性等免疫背景信息。

结论

PD-L1表达与TILs密度联合使用在预测NSCLC免疫治疗结局方面优于任一单独生物标志物。然而，缺乏标准化评估与阈值定义仍是主要挑战。通过标准化IHC检测、结合机器学习、IMC和测序等先进技术，有望推动这些生物标志物在临床决策中的更精准应用。

核心信息

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  已知内容：PD-L1是NSCLC免疫治疗的既定但不完美的生物标志物；TILs（尤其CD8⁺ T细胞）有潜力但未纳入常规临床实践；二者联合预测价值尚未明确。

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  本研究贡献：证实PD-L1与TILs联合可显著提高对PFS和OS的预测准确性。

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  影响：支持将PD-L1与TILs联合评估整合至临床工作流程，以优化患者分层；需推动生物标志物评估标准化与先进分析工具开发。