利奈唑胺通过抑制线粒体能量代谢损害MEG-01细胞前血小板形成的机制研究

本研究深入探讨了抗生素利奈唑胺（LZD）引发血小板减少症的新型机制。通过代谢组学与转录组学分析，发现LZD通过抑制线粒体能量代谢（ATP/GTP水平显著降低，P<0.01），下调细胞骨架相关基因（如MYL4、RHoE），阻碍巨核细胞（MKs）前血小板形成（PPF）。创新性证实丙酮酸补充可逆转LZD的代谢抑制效应（P<0.05），为临床防治LZD所致血小板减少提供了靶向干预策略。

　　

Highlight

利奈唑胺通过降低MEG-01细胞线粒体能量代谢损害前血小板形成

Materials

利奈唑胺（纯度：99.95%，HY-10394）购自MedChemExpress（上海）。储备液（100 mg/mL）用DMSO配制。丙酮酸购自Sigma-Aldrich公司（美国），用PBS配制为50 mg/mL。引物由生工生物工程（上海）股份有限公司合成。高容量cDNA合成试剂盒和ExTaq SYBR Green Supermix购自Applied Biosystems公司（美国）。

LZD以剂量和时间依赖性方式抑制巨核细胞增殖

为探究LZD对巨核细胞增殖的影响，我们通过系列实验观察MEG-01细胞扩增情况。细胞计数显示LZD以剂量和时间依赖性方式抑制细胞生长（图1A）。流式细胞术分析表明，LZD处理通过EdU实验降低细胞增殖（图1B），并干扰细胞周期分布——G1期细胞减少而S期细胞增加（图1C）。这些结果证实LZD显著抑制巨核细胞增殖。

Discussion

LZD所致血小板减少症已成为临床治疗中的重要问题，但其机制尚未完全阐明[28]。本研究揭示LZD通过破坏线粒体代谢降低丙酮酸水平，而丙酮酸补充能促进前血小板形成并提高外周血血小板计数。这些发现为LZD诱导血小板减少的机制提供了新见解。

LZD抑制线粒体功能，导致能量代谢紊乱和细胞骨架重组，最终阻碍血小板生成。本研究首次证实丙酮酸可通过恢复代谢水平逆转LZD的毒性效应。

Limitations of the study

尽管本研究通过基因表达和代谢组学的生物信息学分析为LZD诱导血小板减少的机制提供了有价值的信息，但仍需进一步研究LZD影响的具体下游靶点或通路。此外，丙酮酸的作用需在原代巨核细胞和其他细胞系中进一步验证。

Conclusion

LZD通过破坏线粒体代谢及能量代谢/细胞骨架相关基因表达，抑制巨核细胞增殖和前血小板形成。丙酮酸补充能逆转前血小板形成过程并提高外周血小板计数。本研究为LZD所致血小板减少的发病机制提供了理论依据。