新型溴化阻燃剂TBB通过诱导线粒体Z-DNA释放介导ZBP1-RIP3程序性坏死致肝细胞毒性的机制研究

本研究发现新型溴化阻燃剂TBB（2-Ethylhexyl-2,3,4,5-tetrabromobenzoate）通过诱导线粒体膜电位崩溃引发线粒体基因组不稳定，驱动左旋Z-DNA释放并激活ZBP1-RIP3信号轴，最终导致肝细胞程序性坏死。该研究揭示了TBB替代传统PBDEs后仍存在显著肝毒性风险，为溴化阻燃剂的监管提供毒理学依据。

　　

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Materials

Solarbio公司提供BCA蛋白定量试剂盒、RIPA裂解液、PMSF、蛋白酶抑制剂、PBS及青霉素-链霉素溶液；Cell Counting Kit-8（CCK8）购自碧云天生物技术（上海）；PVDF膜购自Millipore；细胞培养瓶、塑料离心管和冻存管购自碧云天（上海）；二甲基亚砜（DMSO）和胎牛血清（FBS）源自赛默飞（上海）；0.25% EDTA、胰蛋白酶等试剂均符合实验标准。

TBB Inhibited the proliferation of liver cells

为初步评估TBB的毒性效应，我们进行了细胞增殖实验。THLE-2和AML12肝细胞系分别暴露于不同浓度TBB（0-40 nmol）。CCK-8结果显示，TBB以剂量依赖性方式显著抑制肝细胞增殖（图1A）。值得注意的是，低剂量TBB（0-7.5 nmol）未引发显著细胞毒性，而随时间延长，高剂量TBB（20-40 nmol）表现出持续增殖抑制效应。EdU检测进一步证实TBB处理组DNA合成活性明显降低，表明细胞周期进程受阻。

Discussion

传统溴化阻燃剂PBDEs因对生态系统的危害已被全球禁用，新型替代物TBB和TBPH的应用日益广泛。本研究首次揭示TBB通过诱导线粒体Z-DNA释放激活ZBP1-RIP3信号通路，触发程序性坏死的新型肝毒性机制。肝脏作为核心代谢与解毒器官，其线粒体功能紊乱直接导致细胞死亡和炎症级联反应，这为理解新型溴化阻燃剂的健康风险提供了关键分子视角。

Conclusions

综上所述，本研究通过肝细胞模型阐明TBB的毒理机制，其通过诱导线粒体Z-DNA释放驱动ZBP1-RIP3介导的程序性坏死。该发现对未来规范TBB的使用具有重要警示意义。

Uncited references

（Birnbaum and Staskal, 2004; DeWit, 2002; Newman and Shadel, 2023; Riley and Tait, 2020; Zheng and Kanneganti, 2020）

Funding

本研究获河北省医学科学研究课题（20251556）资助。

CRediT authorship contribution statement

王新鹏: 形式分析

廖丽丽: 数据 curation

荆艳艳: 验证

刘金来: 监督

李金超: 软件与资源

孟宇: 撰写-原创与修订、项目管理、形式分析与数据 curation

CRediT authorship contribution statement

全体作者阅读并认可终稿。孟宇设计研究；李金超、刘金来、荆艳艳进行数据解析；廖丽丽、王新鹏完成实验操作；孟宇撰写并修订 manuscript。

Declaration of Competing Interest

作者声明不存在任何可能影响本研究结果的财务利益冲突或个人关系。

Acknowledgements

致谢：无。