综述：尿毒症毒性指南

本综述系统阐述肾病中代谢物滞留（URMs）的病理机制，涵盖尿毒症毒素（uraemic toxins）的分类、毒性机制及其对蛋白质翻译后修饰的影响，同时探讨通过远程传感与信号（remote sensing and signalling）通路干预疾病进展的策略，为慢性肾脏病（CKD）防治提供新视角。

　　

Abstract

当肾功能受损时，大量代谢物和肽类——尿毒症滞留分子（Uraemic Retention Molecules, URMs）——在体内积累并破坏内稳态。目前已有超过150种分子被归类为URMs，而组学技术正揭示更多未知分子。当URMs发挥病理生理效应和/或与患者不良结局相关时，它们被称为尿毒症毒素（uraemic toxins）。尿毒症毒素的来源及其对蛋白质翻译后修饰（post-translational modification）的影响是当前重要研究方向。尽管多数研究聚焦于毒性机制，新发现也表明部分URMs可能通过抵消有害生物变化发挥保护作用。

尿毒症毒素的分类与起源

尿毒症毒素包括小分子水溶性化合物（如尿素）、蛋白结合类毒素（如硫酸对甲酚）和中分子物质（如β₂-微球蛋白）。这些分子源自肠道微生物代谢、宿主细胞代谢及外源性物质转化，其积累程度与肾小球滤过率（GFR）下降直接相关。近年来代谢组学（metabolomics）研究揭示了马尿酸、硫酸吲哚酚等新型毒素与心血管并发症的关联。

毒性机制与病理效应

尿毒症毒素通过诱导氧化应激（oxidative stress）、线粒体功能障碍和炎症反应导致多器官损伤。例如硫酸吲哚酚可激活AhR（芳香烃受体）通路促进纤维化，而晚期糖基化终末产物（AGEs）通过蛋白质翻译后修饰改变白蛋白结构，影响药物结合能力。值得注意的是，某些URMs如马尿酸前体可能通过调节肠道菌群产生保护性代谢物。

远程传感与信号网络

机体通过转运蛋白介导的器官间通讯——远程传感与信号（remote sensing and signalling）——调控URMs分布。肝脏与肾脏通过OAT（有机阴离子转运蛋白）家族协调毒素排泄，而肠道菌群代谢产物通过门静脉循环参与这一网络。该系统的失调加剧尿毒症毒素在组织中的异位沉积。

治疗策略与展望

早期干预措施包括：1）基于吸附剂的疗法（如AST-120）降低毒素吸收；2）微生物组调控通过膳食纤维增加短链脂肪酸产生；3）靶向转运蛋白（如OAT1/OAT3）增强毒素清除。未来需结合多组学数据构建URMs动态图谱，开发恢复内稳态（homeostasis）的个性化疗法。