综述：趋化因子受体引导的B细胞免疫在心血管疾病中的作用

本综述系统阐述了趋化因子（如CXCL12/CXCR4/ACKR3轴）如何精密调控B细胞（B1与B2亚群）的迁移、定位与功能，进而深度参与动脉粥样硬化（Atherosclerosis）、心肌梗死（MI）及中风等心血管疾病（CVD）的病理进程。文章揭示了B细胞通过分泌天然抗体（如IgM）、细胞因子及调节炎症反应所扮演的双重角色（保护性与致病性），并前瞻性地探讨了靶向特定趋化因子通路（如CXCR5、CCR6）以调控B细胞免疫作为潜在治疗策略的转化前景。

　　

引言

心血管疾病（CVD）是全球首要致死原因，其病理基础广泛涉及动脉粥样硬化（Atherosclerosis）这一慢性炎症性疾病。除经典风险因素外，免疫失调与慢性炎症在CVD中的作用日益凸显。B细胞作为适应性免疫的核心成员，通过抗体分泌与细胞因子释放，在CVD中扮演着双重角色：既可发挥保护作用，亦可能驱动疾病进展。近年来，趋化因子及其受体介导的B细胞迁移、定位与功能调控，已成为理解B细胞在CVD中作用机制的关键。

趋化因子及其（非典型）受体

趋化因子是一类小型分泌蛋白，以其调控免疫细胞趋化运动的能力而闻名。根据其N端半胱氨酸残基的排列方式，可分为CC、CXC、CX3C和XC四个亚家族。它们通过结合经典趋化因子受体（如CXCR4、CXCR5、CCR6等）触发G蛋白偶联的细胞内信号传导，进而调控细胞迁移、存活与分化等过程。

非典型趋化因子受体（ACKRs）则缺乏介导G蛋白激活的关键DRYLAIV基序，因而不能诱导趋化反应，而是作为“诱饵受体”通过内化、清除或呈递配体来间接调控趋化因子的空间分布与丰度。ACKR3（曾用名CXCR7）是CXCL12的高亲和力受体，其表达于特定B细胞亚群（如边缘区B细胞），并通过β-arrestin信号通路参与细胞生存与代谢调节，在心血管病理中具有潜在重要性。

趋化因子（受体）协调B细胞定位与命运

B细胞在骨髓（BM）、次级淋巴器官（SLO）及组织生态位之间的巡弋受到关键趋化因子轴的精密调控。其中，CXCL12-CXCR4与CXCL13-CXCR5信号对B细胞发育、抗原识别及抗体分泌全过程至关重要。例如，CXCL12-CXCR4轴介导浆细胞归巢至骨髓，而CXCL13-CXCR5则参与生发中心（GC）暗区与明区的形成以及B细胞与滤泡树突状细胞（FDC）、T滤泡辅助细胞（Tfh）的相互作用。

B1细胞

B1细胞主要来源于胚胎期肝脏，定居于体腔（如腹膜、胸膜）及血管周围脂肪组织（PVAT）。其迁移至PVAT由CCR6/CCL20轴介导，而向体腔及骨髓的归巢则依赖于CXCR4/CXCL12与CXCR5/CXCL13信号。

B1细胞是天然抗体（主要为IgM和IgG3）的主要生产者，这些抗体能识别损伤相关分子模式（DAMPs）与病原相关分子模式（PAMPs），在清除氧化脂质、凋亡细胞及病原体中发挥重要作用，从而在动脉粥样硬化中表现出保护效应。例如，PVAT中B1细胞来源的IgM可通过与巨噬细胞相互作用，促进炎症消退与组织稳态。

B2细胞

B2细胞是参与适应性免疫应答的主要B细胞亚群，在骨髓中发育成熟后迁移至脾脏与淋巴结。根据功能与定位，可进一步分为滤泡（FO）B细胞与边缘区（MZ）B细胞。MZ B细胞负责对血源性抗原产生快速、低亲和力的IgM应答；而FO B细胞则介导T细胞依赖的高亲和力抗体生成。

在

在生发中心反应中，CXCR4/CXCL12与CXCR5/CXCL13梯度共同维持暗区（增殖与体细胞高频突变）与明区（亲和力成熟与类别转换）的空间分隔。成功完成类别转换重组（CSR）与亲和力成熟的B细胞最终分化为记忆B细胞或浆细胞，后者通过上调CXCR4归巢至骨髓并长期存活。

趋化因子（受体）引导的B细胞功能在心肌梗死与中风中的作用

心肌梗死（MI）后，坏死心肌细胞释放DAMPs，触发强烈的炎症反应与免疫细胞浸润。B细胞在此过程中表现出双重作用：成熟B细胞可通过产生CCL7募集中性粒细胞与Ly6C^hi单核细胞，加剧炎症并损害心功能；而B1细胞与调节性B细胞（Bregs）则通过分泌IL-10、IL-4及IgM，促进炎症消退与组织修复。

Bregs可通过下调单核细胞CCR2表达，抑制其从骨髓动员与向心脏浸润，从而改善心室重构。此外，CXCR5⁺CCR7⁺B细胞亚群在CXCL13引导下迁移至心脏，通过产生TGF-β1参与心肌愈合。

在中风恢复过程中，B细胞通过CXCL13/CXCR5轴浸润脑组织，并分泌脑源性神经营养因子（BDNF）、神经生长因子（NGF）及IL-10等营养因子，发挥神经保护与促进修复的作用。

趋化因子（受体）引导的B细胞功能在动脉粥样硬化中的作用

在动脉粥样硬化中，不同B细胞亚群的作用截然不同：B2细胞（尤其是FO B细胞来源的浆细胞）通过产生促炎性IgG抗体，形成免疫复合物并激活巨噬细胞Fcγ受体，加剧斑块炎症与进展；而B1与MZ B细胞则通过产生天然IgM抗体（如靶向氧化特异性表位的抗oxLDL抗体），促进凋亡细胞清除、抑制泡沫细胞形成，从而发挥保护作用。

趋

趋化因子受体CCR6、CXCR4及ACKR3在调控B细胞定位与功能中扮演关键角色。例如，CCR6缺失会减少PVAT中IgM分泌型B1细胞的募集，局部削弱其保护作用；而B细胞特异性CXCR4缺失则导致骨髓B1细胞减少、血浆IgM水平下降，并加速动脉粥样硬化进展。ACKR3通过调控CXCL12梯度间接影响CXCR4信号，其在人类B细胞亚群（如记忆B细胞与浆母细胞）中的表达提示其可能成为干预新靶点。

趋化因子靶向治疗策略

靶向趋化因子通路已成为CVD治疗的新兴策略。目前研究较多的靶点包括CCR2（参与单核细胞招募）、CXCR2（中性粒细胞趋化）及CXCR4（干细胞与祖细胞动员）。其中，CXCR4拮抗剂Mavorixafor已被用于WHIM综合征治疗，并正在探索其心血管应用潜力。

针对B细胞相关趋化因子轴的治疗策略尚处于早期阶段。CXCL13中和抗体（如MAb 5261）与CXCR5抑制剂（如PF-06835375）在自身免疫病模型中显示出阻断B细胞与Tfh细胞招募的潜力，为动脉粥样硬化及心肌炎治疗提供了新思路。此外，抗CD20介导的B细胞清除（如利妥昔单抗）在急性心肌梗死患者中的初步研究显示其安全性良好，且可能通过抑制CCL7产生与单核细胞动员改善心室重构。

结论与展望

趋化因子受体引导的B细胞免疫在CVD中具有复杂而关键的调控作用。尽管现有证据主要来源于小鼠模型，但人类研究同样提示CXCR4/CXCL12/ACKR3轴在B细胞迁移与抗体产生中的保守性。未来研究需进一步阐明ACKR3在人类B细胞中的作用，并探索靶向特定趋化因子通路以选择性增强保护性B细胞反应（如B1细胞来源的IgM）同时抑制致病性应答（如促炎性IgG产生）的治疗策略。通过结合精准免疫表型分析、生物标志物引导的患者分层及纳米靶向递送技术，趋化因子导向的免疫调控有望为CVD治疗开辟新途径。