EB病毒再激活如何重塑多发性硬化患者外周与中枢免疫细胞图谱？新机制揭示免疫监视差异

本研究通过分析未经治疗的多发性硬化（MS）患者配对外周血（PB）与脑脊液（CSF）样本，首次揭示EB病毒再激活（EBV-R）导致外周B细胞（CD19+）减少、细胞毒性NK细胞（CD56dim）扩增，而中枢神经系统内B细胞比例未受影响的免疫失衡现象，为MS的EBV相关发病机制提供了新的 compartmentalization（区室化）视角。

　　

Highlight

EB病毒再激活与多发性硬化患者外周血和脑脊液中免疫细胞谱的改变相关

Plasma EBNA1 DNA levels correlate with clinical and radiological features in MS patients

通过流式细胞术对33名未经治疗的希腊裔MS患者的新鲜配对外周血（PB）和脑脊液（CSF）样本进行对比免疫分析。参与者的 demographics（人口统计学）、临床和免疫学特征已汇总（见表1和补充表1）。EB病毒状态通过两种方法确定：（i）血清学标准，鉴定出12名疑似EB病毒再激活（EBV-R）患者和1名非典型再激活患者（表1，补充表2和3）；（ii）血浆BZLF-1 mRNA检测，作为裂解性感染的指标，在12名血清学EBV-R患者中有7人呈阳性。

Discussion

本研究为未经治疗的MS患者外周和中枢神经系统中EB病毒再激活（EBV-R）与免疫区室化之间的相互作用提供了新见解。在通过标准血浆生物标志物和血浆EB病毒基因表达检测确定的疑似EBV-R期间，我们观察到循环中CD19⁺ B细胞在外周血（PB）中显著减少，这与既往报道一致（Nagata et al., 2017）。这种减少可能反映了EB病毒诱导的CD19⁺ B细胞向CD19^?CD38^hiCD138⁺浆细胞的分化，或者细胞毒性NK细胞对感染B细胞的清除。有趣的是，尽管外周B细胞减少，但脑脊液（CSF）中的B细胞比例在EBV-R患者和潜伏感染患者之间没有差异，这表明中枢神经系统（CNS）内的B细胞池可能受到保护，不受外周免疫变化的影响，或者存在局部增殖。

此外，EBV-R患者的外周血中细胞毒性CD56^dim NK细胞和CD14⁺单核细胞增加，这支持了先天免疫在控制EB病毒再激活中的作用。然而，值得注意的是，无论EB病毒状态如何，细胞毒性CD56^dim NK细胞在脑脊液中始终缺失，这表明它们可能无法有效地迁移到中枢神经系统或在中枢神经系统中存活。相反，调节性CD56^bright NK细胞在EBV-R期间在外周血和脑脊液中均减少，这可能削弱了免疫调节控制。

我们的研究结果共同表明，具有EBV-R血清学证据的MS患者表现出改变的免疫反应，其特点是：在外周血中，在扩增的细胞毒性NK细胞存在下，B细胞比例减少；而在脑脊液中，在缺乏细胞毒性NK细胞监视的情况下，B细胞比例未受影响。这种免疫区室化可能有助于EB病毒感染B细胞在中枢神经系统中的积累和持续存在，从而在早期复发缓解型多发性硬化（RRMS）中驱动神经炎症。