综述：黄酮类化合物在帕金森病中的治疗潜力

本综述系统探讨了黄酮类化合物通过激活Nrf2通路、抑制α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集、改善线粒体功能障碍和氧化应激（ROS）等多重机制，在帕金森病（PD）神经保护治疗中的前沿进展与临床转化挑战。

　　

Therapeutic Potential of Flavonoids in Parkinson’s Disease

Abstract

帕金森病（PD）是一种进行性神经退行性疾病，以黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元丧失为特征，伴随α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集、氧化应激和线粒体功能障碍。黄酮类化合物是一类多样化的植物源性多酚，具有强大的抗氧化和神经保护特性，可能减轻这些病理过程。通过激活Nrf2通路、减少氧化应激、调节神经炎症和防止α-突触核蛋白聚集，黄酮类化合物在PD治疗中展现出广阔前景。本综述探讨了其分子作用机制，总结了临床前和临床研究的关键发现，并讨论了生物利用度有限等挑战。深化对黄酮类化合物作用机制的理解，可能有助于开发用于PD预防和治疗的新型抗氧化疗法。

Introduction

帕金森病的核心病理改变是SNpc区域多巴胺能神经元的退化，导致运动迟缓、震颤和强直等症状。氧化应激被认为是推动此过程的关键因素，其源于活性氧（ROS）产生与机体抗氧化防御系统之间的失衡。线粒体功能障碍在此过程中扮演核心角色，功能受损的线粒体产生过量ROS，加剧神经元损伤。在散发性PD模型（如MPTP或鱼藤酮诱导）中，电子传递链复合体I活性受损是显著特征；而在涉及PINK1、Parkin或LRRK2基因突变的家族性PD模型中，则更多表现为线粒体自噬（mitophagy）受损、分裂-融合动力学改变和氧化应激等广泛线粒体缺陷。

多巴胺能神经元对氧化损伤尤为敏感，因为多巴胺自身可自动氧化形成醌类和ROS。此外，SNpc区域铁积累可通过芬顿反应催化ROS生成。这种氧化环境损害脂质、蛋白质和DNA等细胞组分，最终导致神经元凋亡。

黄酮类化合物是一类结构多样、广泛分布于水果、蔬菜、茶叶和草药中的多酚化合物。其基本结构为由两个芳香环（A环和B环）通过三碳桥连接而成的C6-C3-C6骨架。根据氧化状态、羟基化和糖基化的差异，可分为黄酮、黄酮醇、黄烷酮、异黄酮和花青素等亚类。除了强抗氧化性，它们还具有抗炎、抗凋亡、抗癌、心脏保护和神经保护等多种生物活性。其多效性源于调控关键细胞通路、维持线粒体功能和调节氧化还原稳态的能力。值得注意的是，许多黄酮类化合物能够穿过血脑屏障（BBB），影响神经炎症反应并促进神经元存活，这使其成为中枢神经系统疾病治疗的候选药物。

Therapeutic Potential of Flavonoids in PD

在PD神经保护研究中，一些备受关注的黄酮类化合物包括槲皮素（quercetin）、黄芩素（baicalein）、柚皮素（naringenin）、表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin gallate, EGCG）、山奈酚（kaempferol）、菲瑟酮（fisetin）、芹菜素（apigenin）、川陈皮素（nobiletin）、木犀草素（luteolin）、金雀异黄素（genistein）、柚皮苷（naringin）、芦丁（rutin）、橘皮素（tangeretin）、橙皮苷（hesperidin）、白杨素（chrysin）、水飞蓟宾（silibinin）、杨梅酮（myricetin）、桑色素（morin）和杨梅苷（myricitrin）等。它们通过多种机制发挥保护作用，例如激活Nrf2-ARE抗氧化通路、抑制α-突触核蛋白原纤维形成、增强线粒体复合体I活性、减少ROS产生以及调节自噬等。

Other flavonoids

除上述经典化合物外，一些研究较少的黄酮类也在PD实验模型中显示出潜力。例如源自甘草根的异甘草素（isoliquiritigenin）通过激活Nrf2信号通路发挥抗氧化和抗炎活性。其他一些化合物则通过调控Keap1-Nrf2相互作用、增强抗氧化酶活性或抑制神经炎症等机制发挥作用。

Clinical data and Safety profiles of Flavonoids

临床研究正开始将有希望的临床前结果转化为人体试验。一项可行性试验评估了富含黄酮的纯可可对30名PD患者疲劳程度的影响。在六天里，参与者每日摄入高剂量（10.79 mg/g）或低剂量（1.02 mg/g）黄酮可可。尽管该研究未以有效性为主要终点，但报告了疲劳程度改善的小幅积极趋势。总体而言，黄酮类化合物在人类中通常表现出良好的安全性和耐受性，大多数不良事件为轻度且与胃肠道相关。然而，其生物利用度普遍较低，且个体间差异较大。

Challenges and Future Directions

黄酮类化合物因其能同时靶向氧化应激、线粒体功能障碍和神经炎症等多种致病过程，对于PD这种多因素疾病尤为具有吸引力。大量临床前证据支持其治疗潜力：体外研究证实了其抗氧化和抗聚集特性，动物模型则展示了其改善运动功能和保护多巴胺能神经元的能力。

然而，将其推向临床仍面临重大挑战。最主要的障碍是其口服生物利用度低，这源于肠道吸收不良、广泛代谢和快速消除。为克服此限制，研究人员正在探索 novel 给药系统，如纳米制剂（脂质体、聚合物纳米颗粒）、磷脂复合物和微胶囊化等，以提高其溶解性、稳定性和靶向递送能力。此外，结构修饰如合成黄酮衍生物或前药策略，也是提升其药代动力学特性的方向。

另一个关键挑战是大多数临床研究规模较小且持续时间短，难以得出明确结论。未来需要更大规模、更长周期、设计严谨的临床试验来验证其疗效。同时，利用生物标志物（如氧化应激标志物、炎症细胞因子或α-突触核蛋白水平）可能有助于客观评估其治疗反应。

Funding

本研究未获得任何外部资助。

Author Disclosures

作者声明无利益冲突。

Declaration of Competing Interest

作者声明不存在任何可能影响本研究报告的已知竞争性经济利益或个人关系。

Acknowledgments

概念化，A. Giannakis；初稿撰写，L. Pechlivani；数据管理，C. Sioka；审阅与编辑，S. Konitsiotis；监督，A.P. Kyritsis；项目管理，G.A. Alexiou。所有作者均已阅读并批准最终稿件。