LEO1单倍剂量不足与神经发育障碍的关联：一项关于新型截短变异及表型谱系的深入分析

为解决LEO1基因变异与神经发育障碍表型关联不明确的问题，研究人员开展了LEO1截短变异与功能缺失效应的系统研究。通过报告新型de novo移码变异c.446dup(p.Asp149Glufs*2)病例并整合既往病例数据，证实LEO1单倍剂量不足是导致发育迟缓和自闭症谱系障碍的核心机制，为该基因纳入临床基因检测panel提供了坚实证据。

　　

在探索神经发育障碍的遗传学基础时，科学家们发现许多病例与转录调控和染色质重塑通路中的基因突变密切相关。其中，RNA聚合酶II相关因子1复合体(PAF1C)作为真核基因表达的关键调控者，其核心亚基LEO1的遗传变异近年来引起关注。尽管多项负荷分析研究表明，罕见LEO1变异与神经发育障碍风险增加存在关联，但由于病例数量稀少且临床数据有限，研究者一直难以精确界定由此产生的表型特征，也无法确认其致病机制究竟是通过功能缺失效应还是其他分子机制。

在此背景下，Emilie C. Ung和Nicholas A. Borja在《Journal of Human Genetics》发表了重要研究，通过详细报告一例携带新型LEO1移码变异的男性患儿，并系统性回顾整合所有已报道病例的临床数据，首次明确揭示了LEO1单倍剂量不足是导致特定神经发育表型的分子机制，为该基因的致病性提供了等级证据，并初步描绘了LEO1相关疾病的临床谱系。

研究者主要运用了临床表型精密采集、三重外显子组测序（对先证者及其未患病父母进行测序）、群体频率数据库查询（gnomAD v4.1.0）进行变异过滤、以及根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南进行致病性证据评估等关键技术方法。队列数据来源于本研究报告的个案以及此前文献中已发表的共15例患者。

MOLECULAR

研究者在本研究的先证者中发现了一个此前未报道的、位于LEO1 exon 2的de novo单碱基重复变异（c.446dup），该变异导致阅读框移位并提前产生终止密码子（p.Asp149Glufs*2）。经ACMG指南评估，该变异因在群体数据库中未见（PM2）且为新生突变（PS2）而被判定为可能致病。对所有已报道的6例截短变异（包括无义、移码和剪接位点变异）的分析表明，这些变异预计都会引发无义介导的mRNA降解(Nonsense-Mediated Decay, NMD)，从而导致等位基因的功能丧失。此外，9例已报道的非截短变异（错义和启动子缺失）也被纳入比较分析，以全面评估基因型-表型关联。

NEURODEVELOPMENTAL

神经发育受损是携带LEO1截短变异患者中最一致的核心表型。本研究先证者以及此前报道的4例（67%）患者均存在发育迟缓。自闭症谱系障碍同样高发，见于全部截短变异患者（100%，包括本研究和既往共6例）以及绝大多数（89%）非截短变异患者。智力障碍在截短变异患者中发生率较高（50%），但在非截短变异患者中较少见（11%）。其他相对少见的神经系统特征包括肌张力低下、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、异常步态和癫痫，这些仅在个别病例中被报告。先证者还表现出独特的喂养障碍，这在其他患者中未见报道。大脑磁共振成像(MRI)在可评估的患者中多为正常。

GROWTH/SKELETAL

生长和骨骼异常并非LEO1相关障碍的普遍特征。仅一例截短变异患者存在小头畸形。在非截短变异患者中，观察到了更多样但同样罕见的骨骼异常，如颅缝早闭、颅面畸形、关节松弛和扁平足。本研究先证者及多数患者无身材矮小或生长失败。

MISCELLANEOUS FEATURES

其他系统表现较为分散，可能代表了表型谱的扩展或偶然发现。包括眼外肌功能障碍、听力受损、心脏异常、睡眠障碍、反复感染、便秘、隐睾和近端肌无力等，但这些特征均仅在单例或极少数病例中出现。本研究的先证者有反复呼吸道感染和反应性气道疾病病史。

研究结论与讨论部分强调，通过本次对一例经分子确诊的新病例的深入描述以及对所有已知病例的表型整合分析，证实了LEO1单倍剂量不足是导致一种以发育迟缓和自闭症谱系障碍为核心特征的神经发育障碍的致病机制。这一结论得到了群体遗传学数据的支持——gnomAD数据库显示LEO1对功能缺失性变异高度不耐受（pLI=0.99, LOEUF=0.49）。尽管不同类型的变异（截短与非截短）所导致的临床表型存在一定程度的重叠（均以神经发育障碍为主），但非截短变异似乎与更广泛的、可能更具变异特异性的临床表现相关，例如颅缝早闭和心脏异常。

本研究的主要意义在于首次对LEO1相关神经发育障碍的表型谱进行了系统性界定，为临床识别和诊断提供了依据。然而，作者也指出当前研究受限于病例总数较少和部分历史病例临床信息不全，因此对表型外显率的评估仍需更大规模的患者队列来完善。此外，对于错义变异和启动子缺失（后者有趣地与基因过表达相关）的确切分子机制，有待未来的功能学研究予以阐明。尽管存在这些未知，基于现有的强有力证据，研究者建议临床实践中应将LEO1认定为一个明确的疾病基因，并将其纳入针对发育迟缓和自闭症谱系障碍的多基因检测panel中，以提升相关患者的分子诊断率。