MTMR5/SBF1缺陷引发选择性线粒体自噬激活与蛋白聚积——CMT4B3发病机制的新视角

本研究发现CMT4B3患者成纤维细胞中MTMR5/SBF1基因缺失导致选择性自噬通路异常：基础宏观自ophagy（macroautophagy）未受显著影响，但线粒体自ophagy（mitophagy）通过PINK1-PRKN通路被强烈激活，同时伴随蛋白聚积现象。该研究揭示了自噬选择性解耦的新机制，为罕见周围神经病变（Charcot-Marie-Tooth disease）提供了重要病理洞察。

　　

Abstract

Aims

Charcot-Marie-Tooth病4B3型（CMT4B3）是一种由MTMR5/SBF1双等位基因变异引起的罕见常染色体隐性遗传性神经病变，该基因编码一种催化失活的肌管素相关蛋白，参与磷酸肌醇代谢和自噬调控。本研究探讨MTMR5/SBF1功能障碍对患者来源成纤维细胞自噬和线粒体自噬的影响，并分析蛋白聚集体与自噬机制间的关联。

Materials and methods

将复合杂合MTMR5/SBF1突变的CMT4B3患者成纤维细胞与健康对照进行比较。通过LC3B和SQSTM1分析自噬流；通过PINK1和PRKN招募情况，以及在线粒体应激条件下定量线粒体自噬体和自溶酶体来评估线粒体自噬。使用Proteostat可视化蛋白聚集体并检测其与自噬结构的共定位。

Key findings

CMT4B3成纤维细胞显示正常的基础宏观自噬，但在响应线粒体应激或蛋白聚集体时未能增强自噬。相反，通过PINK1-PRKN通路的线粒体自噬被强烈激活。

Significance

这些结果揭示了线粒体自噬与宏观自噬之间的解耦现象，表明MTMR5/SBF1突变改变了自噬选择性。我们的发现为CMT4B3的发病机制提供了新的机制性见解，并凸显了患者来源成纤维细胞在研究选择性自噬缺陷中的价值。

Conclusions

MTMR5突变选择性增强线粒体自噬而不增加宏观自噬，导致CMT4B3成纤维细胞出现蛋白酶体应激。这些细胞为研究线粒体质量控制和自噬失调提供了有用模型。未来在患者来源神经元或体内模型中的研究将阐明其与神经退行性变的关联，并有助于评估靶向线粒体自噬、宏观自噬和线粒体稳态的治疗策略。