综述：代谢-表观遗传重编程在癌症中的作用：乳酸化修饰在肿瘤进展、免疫逃逸和治疗抵抗中的角色

本综述系统阐述了乳酸化修饰（Kla）作为新型表观遗传调控机制，通过将肿瘤代谢重编程（Warburg效应）与基因表达调控相耦合，驱动肿瘤进展、免疫抑制和治疗抵抗的关键作用。文章重点探讨了乳酸化对组蛋白（如H3K18la）和非组蛋白的修饰功能，揭示了其通过调控p300/CBP等表观遗传"书写器"影响肿瘤干细胞特性、CD8+ T细胞浸润及免疫检查点蛋白表达的分子机制，为靶向LDH/MCTs的癌症治疗策略提供了重要理论依据。

　　

Lactylation：一种新型表观遗传驱动机制

1780年瑞典科学家CW Scheele首次从酸乳中分离出乳酸，而如今其代谢功能与肿瘤学意义已被深入揭示。作为糖酵解产物，乳酸曾长期被误认为代谢废物，最新研究表明它不仅是能量底物，更是参与表观遗传调控的关键分子。乳酸化修饰（Lactylation）通过将乳酸衍生的乳酰基团共价结合到蛋白质赖氨酸残基，实现对组蛋白和非组蛋白的功能调控。组蛋白乳酸化过程由p300/CBP等乙酰转移酶催化，而去乳酰化则由组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和sirtuins家族完成。这种动态修饰直接改变染色质结构，激活特定基因转录程序，在细胞分化、免疫应答和肿瘤发生中发挥核心作用。

各类癌症中的预后意义

乳酸化修饰在多种癌症中展现出重要预后价值。乳腺癌多组学分析发现，乳酸化相关基因PRDX1可作为独立预后标志物，其表达与肿瘤免疫微特征密切相关。肝细胞癌（HCC）研究显示，整合RNA修饰、免疫浸润和PD-L1表达的乳酸化特征谱能有效预测患者结局。在结直肠癌中，基于乳酸化相关基因构建的预后模型成功区分高风险人群，这些基因显著富集于糖酵解和缺氧应答通路。胶质母细胞瘤的单细胞测序进一步揭示，乳酸化修饰与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的M2型极化呈正相关，提示其免疫调节功能。

肿瘤与乳酸化修饰

蛋白质翻译后修饰（PTMs）通过调控信号转导、细胞周期进程和蛋白质稳定性等细胞过程维持稳态。肿瘤细胞通过Warburg效应在有氧条件下增强糖酵解，导致肿瘤微环境（TME）中乳酸积聚。TME的酸化不仅促进癌细胞生存转移，更为蛋白质乳酸化提供底物。高浓度乳酸直接驱动组蛋白H3K18la等修饰，激活与肿瘤进展相关的转录程序。在免疫调控方面，乳酸化修饰通过影响巨噬细胞极化方向，诱导M2型抗炎表型生成，形成免疫抑制微环境。

乳酸代谢关键靶点的治疗潜力

靶向乳酸代谢关键酶已成为抗癌治疗新策略。乳酸脱氢酶（LDH）抑制剂通过降低乳酸产量抑制肿瘤生长，并增强免疫监视功能。单羧酸转运蛋白（MCTs）抑制剂阻断乳酸外排，扰乱肿瘤细胞内pH稳态。临床前研究显示，靶向p300/CBP表观遗传"书写器"可逆转乳酸化介导的基因表达改变，恢复免疫细胞抗肿瘤功能。值得注意的是，针对乳酸化通路的干预能破坏维持恶性生长的反馈回路，克服免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药性问题。

靶向乳酸化治疗的癌症应用前景

靶向乳酸化治疗策略在多种癌症模型中展现显著效果。通过抑制LDHA亚型或使用小分子抑制剂FX-11，可有效降低HIF-1α稳定性和VEGF表达，抑制血管生成。组蛋白去乳酰化酶激动剂（如SRT1720）通过增加乳酸清除率，增强化疗药物敏感性。在联合治疗方面，乳酸代谢抑制剂与抗PD-1抗体协同激活CD8⁺ T细胞功能，改善免疫治疗应答。表观遗传调控剂A485（p300/CBP特异性抑制剂）被证实可阻断乳酸化依赖的DNA修复通路，增加基因组不稳定性。

乳酸化作为生物标志物

乳酸化修饰水平具有重要临床诊断价值。H3K18la修饰密度已被确认为脓毒症休克的诊断指标，其在肿瘤领域的生物标志物潜力日益凸显。蛋白质组学分析显示，乳腺癌患者循环外泌体中乳酸化水平与肿瘤负荷呈正相关。免疫组化检测发现，肝细胞癌组织中H3K18la信号强度与PD-L1表达存在空间相关性。液体活检技术正在开发基于血浆乳酸化谱的无创诊断方法，其与18F-FDG PET显像的代谢活性区域高度一致。

结论与未来展望

乳酸化修饰作为连接代谢重编程与表观遗传调控的关键桥梁，在肿瘤进展中发挥多层面作用。未来研究需深入解析乳酸化特异性识别机制，开发高灵敏度检测技术，并探索组织特异性乳酸化谱系。临床转化方面，应重点推进乳酸化动力学监测技术的临床应用，优化靶向乳酸代谢-表观遗传轴的双重抑制剂设计，最终实现通过代谢微环境调控逆转肿瘤恶性表型的精准治疗策略。

基金声明

本研究由伊玛目穆罕默德·本·沙特伊斯兰大学（IMSIU）科研院长办公室支持（资助号IMSIU-DDRSP2501）。

作者贡献声明

Mokhtar Rejili：综述撰写与修改、可视化、验证、 Supervision、软件、资源、项目管理、方法设计、调查、资金获取、形式分析、数据整理、概念化。

生成式AI使用声明

论文准备过程中作者使用ChatGPT进行语法和拼写错误校正，最终版本已获作者审核。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本研究结果的已知竞争性经济利益或个人关系。

致谢

感谢伊玛目穆罕默德·本·沙特伊斯兰大学科研院长办公室的支持（资助号IMSIU-DDRSP2501）。

利益冲突

无。

知情同意

不适用。