机器学习与数据驱动的代谢组学逆向建模揭示天冬氨酸和转氨酶调控在主动衰老中的关键作用

本研究针对全球性身体活动不足与健康老龄化需求，通过机器学习结合COVRECON逆向建模技术，分析老年人群血浆代谢组与体能指标。发现天冬氨酸(Aspartate)是区分高/低体能组的关键生物标志物，并揭示天冬氨酸转氨酶(AST)主导的代谢网络调控机制。常规血液检测验证AST/ALT酶活性与体能显著相关，为主动衰老的代谢调控提供了新型分子视角。

　　

随着全球人口老龄化加剧，身体活动不足已成为威胁老年人健康的核心因素。世界卫生组织将缺乏运动列为全球死亡的主要行为风险因素，而"主动衰老"（Active Aging）理念强调维持身体活动对老年健康至关重要。然而，传统研究多集中于睡眠质量、 sedentary time（静坐时间）和肌肉强化活动等宏观指标，对分子层面的代谢调控机制知之甚少。代谢组学作为系统生物学的重要工具，能够通过分析生物样本中的小分子代谢物，揭示机体生理状态的深层信息，成为连接体能表现与分子变化的桥梁。

在这项发表于《npj Systems Biology and Applications》的研究中，由Eva-Maria Strasser、Steffen Waldherr、Karl-Heinz Wagner和Wolfram Weckwerth组成的团队，创新性地整合机器学习与逆向建模技术，深入探索了主动衰老的代谢基础。

研究人员首先在维也纳5所养老院招募117名平均年龄超预期寿命的老年人，随机分为阻力训练(RT)、阻力训练+营养补充(RTS)和认知训练(CT)三组，在基线(T1)、3个月(T2)和6个月(T3)三个时间点采集血液样本。通过血浆代谢组学分析263个样本，结合体能测量数据（如步行距离、握力、椅子起立测试等），采用典型相关分析(Canonical Correlation Analysis, CCA)构建身体活动指数(Body Activity Index, BAI)，并依据BAI将受试者分为高活动组和低活动组。

关键技术方法包括：1）基于GC-MS的血浆代谢组学分析；2）机器学习分类器（XGBoost、随机森林等）进行特征选择；3）COVRECON工作流整合代谢网络重建与逆向雅可比分析，推断代谢相互作用；4）常规血液检测验证AST、ALT等酶活性。样本来自维也纳养老机构的老年队列。

典型相关分析聚类评估老年人体能状况

通过CCA构建的身体活动指数与代谢组指数高度相关（Pearson系数=0.8471, p=1.5×10^-19），其中步行距离是BAI中最主导的指标。机器学习分类器对2、4、6组的预测AUC分别达91.50%、82.36%和62.17%，表明代谢组能有效区分体能差异。

机器学习分类器揭示代谢物与体能的强关联

XGBoost和GBM算法性能最佳（AUC>0.91），显著优于深度学习模型。特征重要性分析一致显示天冬氨酸(Aspartate)是最关键生物标志物（贡献度超90%），其次为脯氨酸(Proline)、果糖(Fructose)、苹果酸(Malic Acid)和丙酮酸(Pyruvate)。这些代谢物主要富集于癌症中的中央碳代谢和2-氧代羧酸代谢通路。

COVRECON逆向代谢相互作用建模预测调控机制

利用COVRECON平台构建代谢网络并进行逆向雅可比分析，发现高/低活动组间存在显著的代谢调控差异。关键相互作用涉及脯氨酸→天冬氨酸、鸟氨酸→天冬氨酸、柠檬酸→天冬氨酸和谷氨酸→2-氧代戊二酸等。酶水平分析显示天冬氨酸转氨酶(AST, EC 2.6.1.1)在15个突出相互作用中出现11次，丙氨酸转氨酶(ALT, EC 2.6.1.2)也被显著识别。

血液酶检测验证代谢调控 plasticity

常规血液测试显示，高活动组AST和ALT酶浓度变化显著大于低活动组（p<0.05），且在3个月间隔内呈现先下降后上升的动态模式，表明高体能个体具有更强的酶系统可塑性。GGT和CK酶则无显著组间差异。

讨论与结论

本研究通过多学科方法揭示了天冬氨酸代谢在主动衰老中的核心地位：1）天冬氨酸是体能状态的 dominant 血液生物标志物，参与苹果酸-天冬氨酸穿梭和尿素循环，直接影响能量代谢和氨解毒；2）AST/ALT介导的转氨反应是代谢网络调控的关键节点，其活性变化反映肝脏/肌肉系统健康状态；3）高体能老年人表现出更强的代谢可塑性，这与运动诱导的酶活性 transient elevation 现象一致。

值得注意的是，天冬氨酸也是痴呆症的已知生物标志物，而AST/ALT水平与长期痴呆风险相关。这提示身体活动可能通过调节天冬氨酸代谢和肝酶活性，影响大脑健康，从而在物理性能、代谢组学改变和自然痴呆间建立联系。

研究的局限性在于未直接评估认知功能，且代谢网络推断依赖于计算模型。未来工作将整合多组学数据，探索体力活动-代谢-认知衰退的 triad 关系，为健康老龄化提供精准干预策略。

方法论上，COVRECON平台展示了逆向雅可比分析在推断代谢动力学中的优势，相比传统相关性分析（如MetaboAnalyst的疾病富集仅提示肝硬化关联）能提供更精确的机制见解。该研究为系统生物学提供了机器学习与动力学建模融合的范例，凸显了数据驱动方法在复杂生物系统解析中的威力。