评估序贯策略改善膝骨关节炎疼痛预后的随机实效性试验（SKOAP）研究设计与方案：保守治疗疗效比较

本研究针对膝骨关节炎（KOA）治疗指南不统一、缺乏高质量证据的现状，开展了一项多中心随机实效性试验（SKOAP）。研究人员通过两阶段序贯设计，重点评估了度洛西汀（duloxetine）和基于CBT的painTRAINER?联合最佳实践（BP）方案的疗效。结果显示，联合治疗方案在改善KOAPI评分方面显示出优势，为KOA非阿片类药物镇痛提供了循证依据，对推动个性化治疗策略具有重要意义。

　　

膝骨关节炎（Knee Osteoarthritis, KOA）是全球范围内致残的主要原因之一，终身患病率高达45%。随着人口老龄化和肥胖率的上升，KOA的发病率在过去70年间翻了一番多，预计还将持续增长。这种疾病不仅给患者带来持续的疼痛和功能限制，还造成了沉重的社会经济负担。目前，针对KOA的治疗指南存在显著差异，不同组织对心理管理、药物治疗（包括阿片类药物）以及介入治疗的作用意见不一。尽管非甾体抗炎药（NSAIDs）、患者教育、减肥、物理治疗和运动被广泛推荐为标准护理实践，但单一治疗效果有限，仅对少数患者提供短暂的疼痛缓解和功能改善。更令人担忧的是，尽管多个指南反对长期使用阿片类镇痛药，但初级保健提供者仍经常依赖慢性阿片类药物治疗KOA疼痛，导致该人群阿片类药物使用率居高不下。据统计，约40%的KOA患者服用阿片类药物，其中9%为长期使用者，21%为偶尔使用者。因此，迫切需要寻找有效、低风险的非阿片类治疗方案，以减少对阿片类药物的依赖并提供更好的治疗选择。

为了解决这些问题，Heavon M. Allen、Melinda M. Holena、Lauren Allen、SiNing Zhao、Renan Castillo、Steven P. Cohen、Robert W. Hurley、Daniel O. Scharfstein、Jennifer Haythornthwaite、Srinivasa N. Raja、Stephen T. Wegener、Christine Rini、Francis J. Keefe、Jordan Bridges、Ron Reeder、Richard Thompson、Dan Hanley和Claudia M. Campbell等研究人员设计并实施了SKOAP（Sequenced strategy for Knee OsteoArthritis Pain）试验。这是一项多中心、随机、实效性比较效果试验，采用两阶段序贯设计，旨在评估多种干预措施对KOA疼痛患者的有效性。本文主要关注试验的第一阶段，该阶段专注于保守治疗。所有参与者均接受最佳实践（Best Practices, BP），这是一种基于指南的护理方法，包括物理治疗、替代治疗和非处方药。随后，参与者被随机分配到三组之一：（1）单独BP，（2）BP加度洛西汀（30-120 mg/天），或（3）BP加度洛西汀和painTRAINER（一种基于网络的、认知行为疗法（CBT）启发的疼痛应对技能培训）。第一阶段旨在确定度洛西汀联合BP是否比单独BP更能改善疼痛，以及painTRAINER、度洛西汀和BP的联合是否比度洛西汀联合BP提供额外益处。分析将采用改良意向治疗（modified Intention to Treat, mITT）方法和两种符合方案（Per-Protocol, PP）分析；处方接收（Receipt of Prescription, PP-ROP）和最小有效剂量（Minimum Effective Dose, PP-MinED）。第一阶段的第三个目标是识别预测短期和长期结果的临床特征、患者水平因素和心理社会表型。

该研究在美国的30个临床试验点进行，包括三家退伍军人事务部（VA）医院、一家军事治疗设施（MTF）和二十家学术医疗中心。试验通过美国国立卫生研究院（NIH）“帮助结束成瘾长期倡议”（HEAL）疼痛管理有效性研究网络（ERN）计划资助，由国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤疾病研究所（NIAMS）、国家神经疾病和中风研究所（NINDS）管理，并通过国家促进转化科学中心（NCATS）试验创新网络实施。参与者需满足美国风湿病学会KOA分类标准之一，并两次报告膝骨关节炎疼痛指数（Knee OA Pain Index, KOAPI）疼痛评分>4且≤9。KOAPI结合了简短疼痛量表（Brief Pain Inventory, BPI）疼痛严重程度子量表的3个项目（当前、平均和最严重疼痛）和BPI疼痛干扰子量表的1个项目（过去7天内行走时的疼痛干扰）。排除标准包括年龄<18岁、疼痛频率<4天/周、研究膝关节疼痛来自OA以外的关节疾病、基线前2周内镇痛药物剂量变化、口服吗啡等效剂量>90 mg/天、严重视力、听力或认知障碍妨碍理解同意和研究程序、严重精神疾病控制不佳、研究膝关节有关节置换史（全膝关节置换术, TKA）以及怀孕。还有第一阶段特定的排除标准，包括已知对度洛西汀过敏或有医学条件禁止使用度洛西汀、报告曾尝试足够剂量的度洛西汀但未能缓解KOA症状、不可靠的互联网接入以及拒绝参与第一阶段并曾尝试且失败≥2种BP治疗。试验招募于2021年2月2日开始。

参与者被随机平均分配到三种保守治疗组之一：最佳实践（Arm 1A）；BP加度洛西汀（Arm 1B）；以及BP加度洛西汀加painTRAINER（Arm 1C）。Arm 1B和1C的参与者在随机化后2周接到电话，确认度洛西汀处方是否填写并根据需要调整剂量。随机化后4周和8周（分别操作化为30天和60天）安排了两次随访访问。在8周访问时，收集结果数据，并询问参与者是否希望 additional treatment。最初分配到Arm 1B或1C并表示希望 additional treatment 的参与者，如果符合条件，将进入试验的第二阶段。来自Arm 1A并表示希望 additional conservative treatment 的参与者将被重新随机分配到接受1B或1C，除非资格标准要求他们直接过渡到第二阶段。表示希望维持第一阶段治疗的参与者将完成长达两年的月度评估，直到他们表示希望 additional treatment 或试验结束。重新随机分配到Arm 1B和1C的参与者的数据将不纳入第一阶段主要分析；这些数据将酌情纳入后续次要分析。所有干预都是常规临床护理的标准组成部分，通常由保险覆盖。为支持公平访问，站点工作人员接受了集中培训和指导，以帮助参与者根据临床概况、患者偏好和潜在成本考虑选择可行的最佳实践选项。

最佳实践（BP）作为第一阶段的对照组，包括指南推荐的治疗（研究启动时），并根据患者进行定制。BP菜单由第一阶段临床方案委员会创建。BP的 adherence 包括参与一种物理治疗方式以及至少一种替代方法或使用NSAIDs或其他非处方药。BP选项在各站点之间标准化并记录。尽管预计会有微小变化（例如，针灸或太极可能并非对所有研究参与者可用），研究临床医生将接受培训，与所有第一阶段参与者回顾最佳实践选项列表，并合作做出基于患者兴趣、临床概况和相关成本的选择。

BP加度洛西汀（并发使用）包括上述BP和度洛西汀，这是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，具有FDA批准的用于慢性肌肉骨骼疼痛的适应症，以及抑郁症、焦虑症、周围性糖尿病神经病变和纤维肌痛等其他条件。度洛西汀处方在第一阶段基线访问时提供，研究协调员或诊所工作人员在随机化后两周联系参与者，确认处方是否填写并评估他们的滴定需求。度洛西汀滴定至目标剂量 between 30 mg/天至120 mg/天，以每日一次或每日两次的给药方案给予，由治疗临床医生根据患者特定变量自行决定。滴定周期个体化（即取决于年龄、体重和合并用药），先前研究表明，当度洛西汀每5至7天增加30 mg至120 mg时，耐受性良好，该剂量范围与临床试验中使用的剂量范围一致。

BP加度洛西汀加painTRAINER（并发使用）包括上述BP和度洛西汀，并添加painTRAINER?，这是一个为期8周的增强型基于网络且自我完成的CBT启发的疼痛应对技能培训，包括手册、技能培训、家庭作业/练习任务，并在本研究中由集中联系人 facilitated。facilitator 职位设计为拥有本科学位的研究助理，无需临床心理学家或治疗师培训。facilitator 接受动机性访谈培训，并遵循协议化的时间表联系参与者。他们通过鼓励参与者注册并跟进那些未在合理时间内登录和/或未定期登录的参与者，积极支持项目参与。参与者还会收到一本书面painTRAINER工作簿以及通过电子邮件发送给患者的可选提醒。

强烈鼓励患者避免开始新的药物或增加稳定药物的剂量，但可以继续保守措施，如运动和减肥。对于需要救援治疗的患者，允许使用最多100 mg/天的曲马多（或其口服吗啡等效物，适用于有曲马多禁忌症的患者）。

参与者按1:1:1的比例随机分配到三个干预组。随机化通过置换区组确定，并按站点和KOAPI（即低<7 vs. 高≥7）分层。

参与者将在主要结果访问（随机化后8周）后每月随访长达两年。一旦最后 enrolled 参与者的主要结果访问发生，试验即视为完成。主要结果访问后的月度随访持续时间可变，部分参与者由于自己希望停止随访、过渡到第二阶段或研究结束而完成不到整整两年的月度随访。鼓励停止参与研究治疗方案的参与者继续参与主要结果访问和月度随访（如适用）。

BP治疗的 adherence 通过患者在4周和8周随访访问时的自我报告确定。度洛西汀 adherence 通过自我报告的药物使用和药物依从性报告量表（Medication Adherence Report Scale, MARS-5）评估。painTRAINER程序具有内置软件跟踪参与情况。对于每个治疗组，符合方案（PP）治疗 adherence 将以两种方式定义：处方接收（PP-ROP）和最小有效剂量（PP-MinED）。

PP-ROP对最佳实践（1A）的定义需要物理治疗（PT）处方，以及替代方法和/或非处方药处方；Arm 1B的PP-ROP定义需要满足Arm 1A的标准加上接收度洛西汀处方；Arm 1C的PP-ROP定义需要满足Arm 1B的标准加上接收带有注册信息的painTRAINER工作簿。这些标准必须在随机化后30天内满足。

PP-MinED对Arm 1A的定义需要接收物理治疗加上替代治疗或使用指定药物集中的药物治疗；Arm 1B的PP-MinED需要满足Arm 1A的标准加上度洛西汀30 mg至少1周；1C的PP-MinED需要满足Arm 1B的标准加上完成6次painTRAINER课程。每个组的PP-MinED标准必须在随机化后67天内完成。考虑到了由于30个参与临床站点干预应用差异而导致低 adherence 的风险。在平衡实效性重要性的同时，研究团队为站点提供了深入干预手册、培训材料、手稿和提供者培训，其中包括第一阶段干预的脚本，以及要求每个站点的研究工作人员和提供者参加适当的培训模块并通过培训后测验。对站点进行方案 adherence 监测，并为偏离既定方案的站点人员提供补救培训。尽一切努力标准化各站点的实施，包括提供最佳实践的首选治疗选项菜单、度洛西汀的推荐滴定时间表以及painTRAINER程序的集中facilitation以确保交付的一致性。支持保真度的其他措施包括所有站点人员强制完成培训并进行知识检查、通过病例报告表审查进行持续站点监测、定期安排的月度实施呼叫以及针对表现出方案漂移的站点的结构化补救程序。

主要结果是KOAPI（修改后的4项BPI疼痛量表评分）从基线（随机化）访问到8周的变化。次要疗效结果指标包括BPI疼痛严重程度变化、BPI疼痛干扰变化、膝关节损伤和骨关节炎结果评分（Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score, KOOS）3个子量表的变化：疼痛、日常生活活动（Activities of Daily Living, ADL）、生活质量（Quality of Life, QOL），以及KOOS影响评分的变化。其他结果将在次要手稿中报告。结果计划在随机化后8周收集。

在像SKOAP这样的大型试验中，预计一些随机化的个体将被不恰当地招募（“不恰当招募”），根据随机化后获得的信息被视为不合格（“后期不合格”），或被行政撤回（“行政撤回”）。这些个体将被排除在主要分析之外，主要分析将使用改良意向治疗（mITT）人群进行。行政撤回发生在计划的中期分析之后，该分析导致Arm 1A关闭；参与站点于2023年11月29日收到此关闭通知。具体来说，在2023年9月30日之后随机分配到Arm 1A的个体被行政撤回，因为他们没有机会进行主要结果评估。所有Arm 1A参与者的随访时间在2023年11月29日截尾。为了允许在Arm 1A和1B之间进行有效比较，Arm 1B人群将在同一时间点截尾。主要结果论文将报告两个Arm 1B亚组的结果：一个为与1A比较而截尾，另一个完整样本用于与Arm 1C比较。只要可能，所有随机化的参与者将继续被随访以收集结果和不良事件数据。用于评估严重不良事件（Serious Adverse Events, SAEs）和不良事件（Adverse Events, AEs）的安全性人群将包括所有暴露于任何研究干预的随机化参与者。

将制定一个独立的 adjudication 过程，并组建一个具有相关专业知识的委员会。在不知治疗分配的情况下，该委员会将 adjudicate 不恰当的招募、后期不合格者，并识别符合BP的PP-ROP和PP-MinED标准的参与者。该委员会在涉及度洛西汀的PP-ROP和PP-MinED分类方面将部分设盲；对于painTRAINER的PP-ROP和PP-MinED分类则不设盲。该委员会的所有决定将以多数规则作出。

mITT estimand 量化了mITT人群中治疗分配的效果。处方接收（PP-ROP）estimand 量化了在mITT人群中接收与指定组件相关治疗的效果（即，如果mITT人群中的每个人都收到了每个指定处方的效果）。PP-MinED estimand 量化了在mITT人群中 adherence 于指定治疗的最小有效剂量的效果（即，如果mITT人群中的每个人都接受了治疗臂每个组件至少最小有效剂量的效果）。

该试验旨在检验mITT效应。具体来说，它旨在回答以下两个问题：1. 分配至最佳实践加度洛西汀（1B）与分配至最佳实践（1A）组之间，在KOAPI 8周变化评分上是否存在差异？2. 分配至最佳实践加度洛西汀加painTRAINER（1C）与分配至最佳实践加度洛西汀（1B）组之间，在KOAPI 8周变化评分上是否存在差异？样本量计算基于以下假设：(a) 总体I类错误率保持在5%，(b) 每个对比的效应大小为0.3，(c) 10%的结果数据缺失，以及(d) 在一半患者入组并完成8周随访后进行一次中期分析。将采用保守的Bonferroni校正，使每个对比的I类错误设置为2.5%。表2指定了中期分析停止/继续规则。900名参与者的入组样本量具有以下操作特性（通过使用配对t检验的模拟评估）：宣布1B优于1A的机会大于88.4%；宣布1C优于1B的机会大于91.1%；在中期分析时停止1A的机会为17.6%（情景3）；提前停止的机会为0.82%（情景1, 2, 4, 5, 6）。

mITT分析将（1）利用基线协变量，（2）考虑偏离计划的评估时间，以及（3）考虑失访。将利用三个基线协变量：KOAPI、慢性阿片类药物使用和弥漫性疼痛表型评分。对于次要结果，结果的基线值也将作为利用协变量包括在内。将使用增广逆加权方法估计每个治疗组中KOAPI（及次要结果）相对于随机化的平均变化，将其建模为随机化后时间的函数；治疗效应将在评估时间的中位数（跨治疗组汇总）进行评估。对于主要结果，每个对比将涉及构建一个双侧97.58%置信区间（反映中期分析花费的I类错误）。如果置信区间排除零，则将宣布相关治疗组的优效性/劣效性。对于次要结果，每个对比将涉及构建一个双侧97.5%置信区间。

PP-ROP和PP-MinED分析将（1）调整基线混杂因素，（2）考虑偏离计划的评估时间，以及（3）考虑失访。尽可能包括的基线因素有：KOAPI、慢性阿片类药物使用、弥漫性疼痛表型评分、结果的基线值（对于次要结果变化评分）、疾病管理的自我效能、互联网接入、韧性、灾难化、年龄和出生时指定的性别。将使用增广逆加权方法估计每个治疗组中KOAPI（及次要结果）相对于随机化的平均变化，将其建模为随机化后时间的函数。对于PP-ROP，治疗效应将在遵循方案的参与者评估时间的中位数进行评估；对于PP-MinED，治疗效应将在67天和遵循最小有效剂量的患者评估时间中位数的最大值进行评估。对于每个结果和每个对比，将报告一个双侧97.5%置信区间。

有效的KOA疼痛非手术治疗对于减少对阿片类药物的依赖并为无法或不愿接受关节置换术的患者提供有意义的选择至关重要。虽然存在一系列非手术治疗方法，但需要进行大规模随机试验来制定一致、循证的KOA管理治疗指南。本研究旨在评估常用推荐的非阿片类药物治疗（单独或联合使用）对改善KOA患者疼痛和功能的有效性。此外，它还试图识别与治疗反应相关的临床和患者水平因素，旨在为更个性化和有针对性的护理策略提供信息。如果被证明比常用标准治疗更有益，度洛西汀和/或painTRAINER治疗方法可以在治疗路径中更早地被优先考虑， potentially reducing the need for more invasive procedures such as injections or surgery. 通过这样做，这种方法可能有助于延迟或预防膝关节置换术，降低医疗成本并 minimize the risks associated with total knee arthroplasty (TKA)。

本研究的一个关键优势是其使用疼痛管理实践中已在使用的疗法来评估KOA治疗的真实世界方法。多中心随机比较效果设计增强了研究的多样性患者群体、临床环境和医疗系统。通过包括一系列临床环境——VA医院、军事治疗设施和不同地理位置的学术医疗中心——该研究确保了更广泛的相关性，并有可能产生适用于广泛KOA患者的见解。此外，该研究使用联合和序贯治疗方法反映了真实的临床决策，允许基于患者反应调整多学科治疗，并以逐步方式引入新治疗。这种设计确保参与者接受循证的多模式护理，同时也有助于识别最有效的保守治疗。对患者中心结局的强调，如疼痛减轻、功能改善和生活质量，加强了研究的临床相关性及其为标准医疗实践提供信息的潜力。这一基础为SKOAP试验的第二阶段提供了信息，该阶段将在更广泛的人群中评估程序性干预措施——包括不符合第一阶段治疗条件或对第一阶段治疗不满意的患者。

最后，最近在脊柱和膝骨关节炎人群中的研究强调了将CBT与结构化运动相结合的价值。在KOA特异性研究中，最近一项荟萃分析发现，物理治疗师提供的CBT结合运动可显著降低疼痛评分，无论是面对面还是远程交付形式。然而，该荟萃分析基于少量试验，并表现出中度至高度异质性，因此应谨慎解释。类似地，一项多中心可行性试验证明了将互联网提供的CBT整合到KOA术前康复路径中的实际可行性。这些发现与脊柱手术研究中的证据相似，其中结构化运动加CBT优于单独物理治疗，并支持慢性肌肉骨骼疼痛管理向多模式、患者中心方法转变的日益增长的趋势。

尽管有其优势，SKOAP试验也面临挑战。门诊治疗方案的 adherence 可能差异很大，影响参与度和潜在疗效。为了解决这个问题，研究将实施结构化随访和数字参与策略以提高 adherence。此外，随时间推移患者脱落是一个问题，因为KOA是一种慢性疾病，一些参与者可能不会立即受益。将使用主动沟通和结构化随访来提高保留率。一些治疗未被可用支付方覆盖，因此可能阻止一些患者接受第一阶段治疗，尽管最佳实践有降低成本的选择，度洛西汀/仿制药相对便宜，并且painTRAINER是免费提供的。尽管优先考虑了这些低成本且广泛可用的治疗，但访问障碍可能仍然影响资源较低人群的参与，并引入参与度的差异。在这方面进一步担忧的是，这些治疗没有广泛接受的符合方案定义。虽然可以使用其他几种定义，但研究团队确定了两种：处方接收（PP-ROP）和最小有效剂量（PP-MinED）。缺乏单一标准定义可能给结果带来不确定性。此外，尽管联合保守治疗可能改善某些亚组的结局，但其平均个体效应仍然 modest。因此，即使联合使用，人群水平的治疗效应也可能有限，在解释结果时应考虑这种可能性。

另一个限制是参与者无法对其治疗组设盲，这可能会引入期望偏倚。为了 minimize this，实施了几种策略，包括盲法数据分析、直接自我报告结果到电子数据捕获系统（Electronic Data Capture, EDC），以及部分设盲的 adjudication 过程。此外，研究工作人员接受培训，以尽可能公正的方式与受试者描述三个治疗组。另外，虽然试验提供了有价值的短期和中期数据，但这些治疗的长期有效性仍然不确定。未来的研究，包括长期随访研究，将有必要评估这些非阿片类药物治疗对疼痛管理和阿片类药物减少的持久影响。如方案所述，参与者将在随机化后每月随访长达两年，除非他们退出或进入第二阶段。这些纵向效应将在次要分析中检查，以探索治疗反应随时间的持久性。

SKOAP的发现将为KOA疼痛管理的循证、个性化治疗策略提供信息， potentially reducing reliance on opioids. 通过识别影响治疗反应的关键临床和心理社会因素，这项研究可能为更有效、以患者为中心的方法铺平道路，以实现疼痛的长期减轻。