综述：胆固醇和低密度脂蛋白摄取途径受损在肿瘤与心血管疾病发展中的作用

本综述深入探讨了饮食脂质如何通过调控脂蛋白结构与功能，影响胆固醇代谢和LDL（低密度脂蛋白）摄取通路，从而在动脉粥样硬化和多种癌症（如乳腺、结直肠、胰腺癌）中扮演关键角色。文章系统阐述了LOX-1（凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1）、LRP1（低密度脂蛋白受体相关蛋白1）等关键受体介导的信号转导，以及脂滴（LD）与线粒体功能互作失调在疾病进展中的核心机制，为跨学科研究提供了重要见解。

　　

膳食脂肪酸作为脂蛋白胆固醇含量的调节剂

饮食成分在调节血清和外周组织中脂蛋白的脂质含量和结构特性方面起着关键作用。脂肪酸的链长和饱和度决定了它们被肠道吸收的效率以及随后并入乳糜微粒、LDL和高密度脂蛋白（HDL）等循环脂蛋白的程度。中短链饱和脂肪酸（SFA）主要在肝脏代谢，限制了其并入循环脂蛋白；而多不饱和脂肪酸（PUFA）则更容易被并入组织脂质和血浆脂蛋白。

单不饱和脂肪酸（MUFA）和PUFA，大量存在于坚果（如核桃和杏仁）以及橄榄油中，一直与改善脂质谱相关，特别是通过降低循环低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。其潜在机制包括增加肝脏胆固醇分解代谢，以及保护LDL颗粒免受氧化修饰和聚集。相反，高饱和脂肪酸（SFA）摄入与LDL-C水平升高相关。值得注意的是，膳食脂肪酸组成对血清LDL-C和总胆固醇水平的影响似乎比膳食胆固醇摄入本身更为显著。

在癌症背景下，MUFA和PUFA的膳食摄入已被证明可以限制可能促进肿瘤发生和发展的促炎性脂质介质的可用性。特别是，富含生物活性MUFA和酚类化合物的特级初榨橄榄油（EVOO）在临床前乳腺癌模型中显示出优于其他植物油的抗肿瘤效果。相反，通常高饱和脂肪和反式脂肪的超加工食品（UPF）消费与不良脂质谱相关，包括LDL胆固醇水平升高和脂质过氧化增强，这两者都是致癌的既定风险因素。

饮食对LDL聚集敏感性的个体差异的影响

LDL颗粒在血管壁中被保留并发生聚集，主要是由于动脉内膜中存在的脂解酶的作用。LDL对聚集的敏感性在患有冠状动脉和外周动脉粥样硬化的患者中增加，并且是未来不良心血管事件的预测因子。

除了动脉内膜内的局部因素外，饮食组成在LDL聚集敏感性的个体差异中起着重要作用，脂肪类型——特别是饱和脂肪——是一个关键的膳食因素。较高消费的植物油和富含植物甾烷醇的涂抹酱可以通过改变LDL颗粒的表面磷脂来减少LDL聚集。富含α-亚麻酸的亚麻荠油等油类，通过改变LDL中饱和与单不饱和胆固醇酯（CE）物种的平衡，并用多不饱和甘油三酯（TG）替代它们，降低了LDL对聚集的敏感性。

在肥胖个体中，肝脏脂质谱影响LDL颗粒的脂质组成，导致LDL聚集敏感性增加。肝脏中二氢神经酰胺和神经酰胺水平升高也与富含鞘磷脂（SM）的易聚集LDL颗粒相关。

家族性高胆固醇血症（FH）个体对LDL聚集的敏感性增加。在成年FH患者中，LDL聚集敏感性增加与高度稳定化的胆固醇酯核心密切相关，该核心减小了LDL尺寸并导致载脂蛋白B100（ApoB100）中特定柔性α-螺旋组分的丢失。

脂蛋白作为癌症进展的生物标志物

孟德尔随机化研究和随机试验表明，血管系统暴露于LDL-C会机械性地导致动脉粥样硬化，并且这种效应随着暴露于LDL的时间延长而加剧。然而，LDL与肿瘤过程之间的潜在关系知之甚少，并且有时报道的结果存在争议。

饮食诱导的LDL胆固醇组成改变可能有助于多种癌症类型的发展，包括胰腺癌、肺癌、食管癌、乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌。此外，UPF摄入与总体和多种癌症（包括结直肠癌、乳腺癌和胰腺癌）风险之间存在一致且显著的相关性。最近的证据还表明，LDL颗粒的定性变化也可能在多种模型（包括肝癌、乳腺癌和前列腺癌）中促进癌症进展。

与此一致，最近有人提出LDL-C可能作为追踪癌症进展的有用生物标志物。早期评估LDL-C水平可能有助于将患者分为低风险和高风险组。致密的VLDL和大的、浮力强的LDL有助于为鼻咽癌高风险个体制定早期诊断策略，而结直肠癌患者往往表现出更小的LDL和HDL颗粒。

脂蛋白(a)，或Lp(a)，是一种类似于LDL的胆固醇颗粒，但附加了一种称为载脂蛋白(a)的蛋白质。高水平的Lp(a)由遗传决定，并与心血管疾病风险增加相关。关于Lp(a)在癌症中的预后价值，报道了存在争议的结果。

脂蛋白在动脉内膜和基质细胞外基质（ECM）中的滞留

LDL在动脉内膜和基质细胞外基质（ECM）中的滞留分别在动脉粥样硬化的发病机制和肿瘤生物学中起着关键作用。蛋白聚糖（PGs）作为ECM的主要组成部分，通过静电结合载脂蛋白B100（ApoB100）（LDL的主要蛋白质），促进LDL在这些组织中的滞留。

在动脉内膜中，PGs与ApoB100的特定氨基酸残基相互作用，导致LDL聚集和随后的致动脉粥样硬化修饰，引发一系列炎症反应，促进斑块形成和进展。肿瘤的基质表现出独特的ECM重塑，其特征是酸度增加和缺氧，这改变了PG反应性和LDL行为。ECM促进修饰LDL形式的滞留，包括氧化LDL（oxLDL），它不仅作为致动脉粥样硬化因子，还调节癌细胞行为和肿瘤微环境。

载脂蛋白B100结构构象作为胆固醇代谢的关键决定因素

载脂蛋白B100（apoB100）是LDL的主要结构蛋白，并且是LDL受体（LDLR）的主要配体。APOB基因或LDLR基因的遗传突变导致FH，其特征是LDL-C水平显著升高和心血管疾病风险显著增加。

从生物物理角度来看，LDL颗粒中胆固醇含量的增加和LDL尺寸的减小都可能有助于ApoB100构象的改变和错误折叠。反过来，apoB100错误折叠在胆固醇代谢失调中起着关键作用。apoB100的结构构象对于通过至少两个关键机制维持生理稳态至关重要。首先，它确保LDL颗粒的结构完整性，从而防止其在动脉内膜和肿瘤基质内的病理积累。其次，适当的apoB100折叠对于有效结合经典LDL受体（LDLR）是必需的，促进靶细胞对LDL胆固醇的生理摄取和代谢。

apoB100的结构改变或错误折叠会损害其与LDLR的亲和力，将LDL颗粒重新导向由非调节性清道夫受体介导的替代清除途径。这些包括巨噬细胞中的CD36、血管平滑肌细胞和心肌细胞中的低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1），以及凝集素样氧化LDL受体-1（LOX-1）。

这些替代途径与心血管和肿瘤病理生理学都有关联。通过这些非调节性受体的异常胆固醇摄取与血管组织和肿瘤中的促炎微环境密切相关。此外，LDL驱动的肿瘤发生与多种机制有关，包括细胞内活性氧（ROS）产生增加、致癌信号通路激活，以及为肿瘤生长和转移提供必要的代谢底物。

凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1（LOX-1）在动脉粥样硬化和癌症中的水平和信号传导

OxLDL主要通过结合凝集素样氧化LDL受体-1（LOX-1）（由OLR1编码）发挥其作用，该受体在内皮细胞、巨噬细胞和肿瘤细胞中上调。在动脉粥样硬化中，LOX-1介导oxLDL摄取、泡沫细胞形成和内皮功能障碍。在肿瘤中，LOX-1激活通过涉及血管内皮生长因子C（VEGF-C）和趋化因子信号传导的途径促进上皮-间质转化（EMT）、淋巴管生成和转移生态位形成。

LOX-1的过表达是各种病理状况的标志，特别是动脉粥样硬化和癌症。在心血管疾病中，氧化应激、炎症细胞因子和高脂血症等刺激诱导LOX-1上调，这放大了ox-LDL摄取，促进内皮功能障碍，并触发ROS产生和NF-κB信号通路激活的正反馈循环，加剧血管炎症和斑块不稳定性。此外，血管平滑肌细胞中LOX-1的过表达促进向促炎和增殖状态的表型转换，有助于新生内膜增生和动脉粥样硬化发生。

在动脉内膜中，除了参与泡沫细胞形成外，LOX-1还涉及几种促动脉粥样硬化机制，包括活性氧（ROS）的产生、胶原降解和血栓形成。LOX-1在心肌梗死后的心脏重塑中也扮演病理角色。相应地，LOX-1的可溶形式被认为是人类心肌缺血的潜在生物标志物。

在肿瘤学中，LOX-1过表达越来越被认为是肿瘤进展的驱动因素。它与增强的新血管生成、上皮-间质转化（EMT）和免疫逃避有关，通过促炎和促血管生成信号通路如NF-κB和VEGF介导。这些结果表明LOX-1是一个有希望的治疗干预靶点。

低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）在动脉粥样硬化和癌症中的水平和/或信号传导

LRP1在从LDL颗粒失调摄取胆固醇中的临床相关性，以及LDL衍生胆固醇对LRP1表达的上调效应及其对动脉粥样硬化进展的贡献，已经得到 firmly 确立。然而，在癌症中，LRP1摄取LDL的具体机制以及响应脂质摄取的LRP1信号传导失调的研究较少。没有直接证据表明LDL结合与癌症中的LRP1信号传导有关。

LRP1是一个大的内吞受体，属于LDLR家族，由两条链组成：主要是细胞外的α链，负责配体结合；以及与较短的β链连接，β链是一个跨膜链，包含细胞质结构域，参与细胞内信号传导和内吞作用。

α链与涉及不同病理学的多种配体结合，包括聚集的LDL（agLDL）。LRP1在高胆固醇血症、高血压和缺氧条件下在血管细胞中上调。这些结果表明LRP1功能在心血管疾病的管理中至关重要。

从转化角度来看，必须考虑LRP1 β链作为信号传导介质的关键作用，它关键参与细胞保护 and 抗炎功能。LRP1 β链被PDGF-BB信号传导磷酸化，调节VSMC增殖，限制凋亡和炎症。LRP1完全破坏导致脂质积累和受损的凋亡细胞清除，加速动脉粥样硬化。LRP1还通过介导TGF-β诱导的Wnt5a诱导，在血管功能中发挥关键作用，引起Akt和ERK1/2磷酸化，发挥细胞保护作用，并调节ApoE-IRAK-1信号传导，从而调节NF-κB炎症。

可溶性形式的LRP1（sLRP1）如今被认为是不同患者群体中亚临床动脉粥样硬化的生物标志物，并对急性心肌梗死和复发性卒中具有预测价值。

在癌症 scenario 中，多项研究表明LRP1表达在各种癌症类型中失调，其作用因肿瘤背景而异。LRP1表达减少与黑色素瘤中更具侵袭性的表型有关，而过表达则与EphA2胶质母细胞瘤侵袭有关。在前列腺癌中，LRP1表达主要见于高Gleason分级肿瘤（最具侵袭性），而在肝细胞癌中，LRP1的缺失与肿瘤进展相关。在膀胱癌中，LRP1是总生存期的独立预后因素，高表达水平与降低的治疗效果相关。在胰腺导管腺癌（PDAC）中，LRP1过表达似乎呈阶段依赖性，并与较差的生存结果相关。

在肿瘤细胞系PANC-1中进行的体外研究表明，聚集的LDL导致异常的细胞内胆固醇酯积累，这与细胞增殖速率的上调相关。有趣的是，抗LDL聚集肽，如DP3，能有效抑制细胞内脂滴的形成和细胞增殖。有趣的是，在皮下PanO2胰腺癌同种移植模型中，巨噬细胞中LRP1的缺陷增强了巨噬细胞向肿瘤的浸润，增加了促炎趋化因子的表达，并促进了肿瘤血管生成，这表明LRP1在胰腺肿瘤微环境中扮演复杂角色。

在功能上，LRP1与某些配体（如丝氨酸蛋白酶抑制剂和nexins）的结合通过自分泌信号通路支持乳腺肿瘤细胞的上皮-间质转化（EMT）和转移扩散，这些通路增加了基质金属蛋白酶的表达。在此背景下，LRP1介导的FAK、ERK1/2和Akt信号通路激活参与肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭。

经典低密度脂蛋白受体（LDLR）在癌症中的作用

在癌症背景下，不仅清道夫受体（不被胆固醇下调）相关，典型的LDL受体（通常响应胆固醇水平升高而下调）也扮演重要角色。许多癌细胞——包括HER2阳性和三阴性乳腺癌细胞——过表达LDLR，并且循环LDL水平升高与胆固醇摄取增加有关，这促进了细胞增殖和肿瘤存活。

除了作为胆固醇来源外，LDL还激活关键的增殖信号通路，如PI3K/Akt/mTOR和MAPK/p38，从而增强增殖、应激抵抗和转移潜力。在结直肠癌中，LDL已被证明通过产生活性氧（ROS）诱导氧化应激，进而激活MAPK通路，促进肝脏迁移和转移。

通过LDLR内吞后，LDL衍生的胆固醇通过内体和溶酶体运输，这一过程受NPC1和NPC2蛋白调节。然后，这些胆固醇被分配到细胞膜、信号平台和细胞器，支持肿瘤生长并有助于耐药性。

脂滴（LD）/线粒体相互作用在动脉粥样硬化和癌症进展中的关键作用

某些蛋白质在蛋白质/脂质物理连接中的关键作用是众所周知的，这些连接关键调节LD/线粒体相互作用。关键调节蛋白包括perilipins（PLIN）、线粒体外膜蛋白（MIGA）和VAMP相关蛋白（VAPs），以及OSBP相关蛋白（ORP）。特别是，perilipins是一个LD相关蛋白家族，调节细胞中的脂质储存和动员。它们涂覆在LD表面，控制脂肪酶对储存脂质的访问。其中，PLIN5在高氧化性组织（如心脏和肌肉）中高表达，并调节脂质代谢和线粒体功能。PLIN3，也称为TIP47，更普遍地表达，并参与早期LD形成、运输和脂解。这些蛋白质促进LD与线粒体膜的附着，为脂质交换创造了最佳环境，并适应各种营养条件。

LD/线粒体相互作用的失调导致线粒体功能障碍和代谢紊乱，其中大多数与增加的脂毒性有关。LD/线粒体相互作用对于将脂肪酸运输到线粒体至关重要，在线粒体中它们经过β-氧化产生ATP，对于维持细胞能量平衡和整体稳态至关重要。此外，它在调节其他生理过程（如脂质代谢和氧化还原平衡）中扮演重要角色。

在脂质代谢方面，LD-线粒体连接的破坏会影响脂肪酸、磷脂和胆固醇的合成、降解和储存等过程。这种损伤与多种疾病有关，包括糖尿病、心血管疾病、肥胖和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。增强的脂质代谢通过增加FA合成和LD积累（通过改善的运输或从头脂质生成（DNL））来满足能量需求并对抗ROS，从而促进癌症进展和存活。一项研究揭示了DNL在结直肠癌细胞中的重要性，其中耐药（DTP）细胞显示脂质生成增加，导致LD积累。LD积累是许多肿瘤类型的特征，并与肿瘤侵袭性、临床分期和组织分化相关。

在心血管领域，PLINs是脂质代谢的关键蛋白质调节剂，尤其是在脂肪细胞中。它们的表达和亚型与肥胖和糖尿病等代谢紊乱相关。PLIN1主要控制脂解和脂质储存，而PLIN5将LD锚定到线粒体，实现脂肪酸的有效转移以进行氧化。PLIN5缺陷导致心肌中TG含量急剧减少，尽管这通过增加葡萄糖摄取得到补偿，导致葡萄糖氧化增强、更大的ROS产生以及随年龄增长心脏功能下降。这些结果表明PLIN5对于维持心脏中的LD至关重要，防止过度的脂肪酸氧化并减少氧化应激。一致地，心肌中PLIN5缺陷导致心脏功能严重下降和死亡率增加。在人类中，导致PLIN5水平降低的SNP（rs884164）与心肌缺血后心脏功能减弱相关。然而，PLIN5过表达与心脏脂肪变性以及更大的心脏肥厚倾向有关。乙酰辅酶A合成酶FATP4，在小鼠和人类细胞中鉴定出来，作为脂肪酸从LD到线粒体进行氧化的主要运输通道，通过其与PLIN5的相互作用。

最近的研究强调了LD的中性脂质组成，特别是胆固醇酯（CEs），作为线粒体/LD相互作用的潜在调节剂。最近一项使用高胆固醇血症兔子模型的研究首次报道，具有高CE含量的LD表现出与线粒体的相互作用减少，表现为线粒体周长中参与LD-线粒体接触的部分较小。此外，这项研究表明，由脂蛋白携带的CEs到达线粒体并驱动线粒体CE积累。LD和线粒体的CE负载可能参与了该兔子模型心脏中电子传输链CII/CIV比率的降低。这些发现强调了从富含CE的脂蛋白摄取CE作为心脏功能障碍的潜在潜在机制的关键作用。用抗P3（基于LRP1中簇II的CR9结构域）抗体治疗兔子减少了LD中的CE积累，恢复了线粒体结构，并增强了线粒体和LD之间生物能量高效的相互作用，改善了心脏中的线粒体呼吸。抗P3抗体还促进主要由TG组成的LD的形态扩张，在心脏中诱导侧向LD-线粒体相互作用，这些相互作用在生物能量上是高效的。这些相互作用是peridroplet mitochondria（PDM）接触的特征，并且先前据报道在脂肪和肝组织中在生物能量上是有利的。这些结果突出了抑制线粒体CE积累的新疗法改善心脏功能障碍管理的潜力。

一项开创性且 outstanding 的研究描述了含有LDL和LDLR的囊泡如何与线粒体外膜（OMM）融合，通过LDLR介导的过程促进LDL-胆固醇进入线粒体。位于OMM的两个蛋白质——磷脂酶D6和CDGSH铁硫域包含蛋白2——对于LDL颗粒与线粒体的融合至关重要。Zhou等人的研究结合其他先前描述的途径——例如胆固醇通过血浆膜Aster-B途径从HDL运输到ER，随后到线粒体——支持了胆固醇酯在某些条件下可以在线粒体中积累的观点。

perilipins表达和功能的改变 underlie 肿瘤细胞中LD和线粒体之间相互作用的深刻变化，导致癌症特征的严重代谢异常。在前列腺癌中，低水平的PLIN3通过激活自噬促进对多西他赛的耐药性。PLIN3过表达也与口腔鳞状细胞癌中LD积累增加、免疫抑制和转移潜力相关。在卵巢肿瘤细胞中，PLIN5的去甲基化抑制卵巢癌细胞的增殖、迁移和侵袭，同时促进凋亡。

对PLIN1和PLIN5多态性的研究为了解这些perilipins对癌症进展以及由癌症引起或与癌症相关的某些病理的具体贡献提供了见解。发现PLIN5突变与胃癌患者的总生存期显著且独立相关。具体来说，具有PLIN5突变的患者显示出更好的预后。单核苷酸多态性（SNP）13041 A>G已显示出作为分子预测因子用于营养不良（特别是与严重脂肪质量损失相关）在有头颈癌（HNC）患者中的前景。与传统的主观评估工具如主观全面评估（SGA）和营养风险筛查2002（NRS-2002）相比，评估该SNP可能提供更高的准确性来识别风险患者。值得注意的是，在放疗（RTH）前具有SNP 13041 A>G的AA基因型的男性更可能经历显著的脂肪质量损失，这表明针对保存身体和脂肪质量的早期营养干预和支持性护理可以改善治疗结果。因此，将该SNP的遗传筛查纳入可以增强HNC患者的个性化营养管理。

由于重编程的脂质代谢是公认的癌症标志，并且肥胖是癌症和其他合并症的已知风险因素，perilipins（PLINs）的调节 presents 有希望的机会来改善当前治疗或开发新的治疗策略。尽管PLINs尚未被药理学干预直接靶向，但几种现有药物可以影响它们的活性。在乳腺癌中，PLIN基因的遗传改变很少见，扩增是最频繁的变化。表达模式在PLIN家族成员和乳腺癌亚型之间 vary：PLIN3通常上调，特别是在管腔A和B亚型中，以及PLIN1、PLIN4和PLIN5，而PLIN2在HER2阳性和基底样亚组中升高。重要的是，高PLIN1表达与更好的总生存期相关，而PLIN2过表达预测较差的结果。这些证据突出了PLINs在脂质代谢失调相关疾病中的参与，并支持它们作为癌症和肥胖治疗靶点的潜力。

LDs在肿瘤发展和进展中扮演多面角色， contributing 于关键的癌症标志，如通过增强PGE2合成改变能量代谢和增加促炎信号。花生四烯酸以酯化形式储存在脂质体中，是前列腺素和白三烯的前体，使脂质体成为功能活跃的细胞器， compartmentalize 类二十烷酸形成酶并生成像PGE2这样的脂质介质。此外，致癌信号通路如PI3K/Akt以及酶如FAS或ACC的改变导致癌细胞中脂肪生成增加。抑制这些酶 reduces 肿瘤细胞增殖并诱导凋亡。在致癌的早期阶段，增加的脂肪生成导致肿瘤和 pre-肿瘤病变的进展。增加的脂质合成，伴随着脂质相关信号通路的改变，帮助癌细胞满足其能量需求，维持结构完整性，并抵抗氧化应激。