靶向P-选择素并响应活性氧的双功能纳米凝胶（PGS-SP@UK）通过协同溶栓与神经保护机制促进缺血性脑卒中治疗

本研究创新性地开发了一种兼具P-选择素靶向性与活性氧（ROS）响应性的双功能纳米凝胶（PGS-SP@UK）。该系统通过聚古罗糖醛酸硫酸酯（PGS）介导的血栓靶向递送和ROS触发尿激酶（UK）释放机制，有效穿透血脑屏障（BBB），在实现84.3%脑梗死区域恢复的同时显著降低出血风险。其作用机制涉及调控铁死亡（ferroptosis）信号通路与抑制脂质过氧化，为缺血性脑卒中（IS）的精准治疗提供了新范式。

　　

Highlight

本研究设计了一种基于聚古罗糖醛酸硫酸酯（PGS）的双功能纳米凝胶（PGS-SP@UK），创新性地整合了P-选择素介导的血栓靶向与活性氧（ROS）响应性药物释放机制。该纳米凝胶在病理级ROS水平下实现尿激酶（UK）的高效释放（85.79%），同时在生理条件下保持高度稳定性。

Section snippets

Chemicals

聚古罗糖醛酸（PG，分子量7200 Da）和聚古罗糖醛酸硫酸酯（PGS，分子量7500 Da，硫含量12.14%）参照既往方法制备[15,16]。硒代胱胺、共聚物PGS-Se及PGS-SP由实验室自行合成，具体流程详见补充材料。氯化铁（FeCl₃）、水合肼（N₂H₄·H₂O）、聚山梨酯-80、司盘-80、硒粉、N,N'-羰基二咪唑、4-（羟甲基）苯硼酸频哪醇酯等试剂均购自商业供应商。

Synthesis and Characterization of the ROS-Responsive Copolymer

基于硫酸化多糖PGS的P-选择素靶向能力，我们通过酰胺反应将PGS与硒代胱胺及频哪醇苯硼酸酯（PBAP）偶联，构建了兼具ROS清除与响应特性的两亲性共聚物。具体而言，利用硒代胱胺的ROS响应断裂特性，将其作为连接臂桥接PGS与PG链，形成PGS-Se/PG-Se聚合物；随后将疏水性片段4-（羟甲基）苯硼酸频哪醇酯（ROS清除模块）接枝至聚合物骨架上，最终获得目标共聚物PGS-SP。通过核磁共振氢谱（¹H NMR）与差示扫描量热法（DSC）验证了共聚物的成功合成与结构特性。

Conclusion

本研究开发了一种基于PGS多糖的创新纳米凝胶药物递送系统，兼具活性氧（ROS）响应性与清除能力，用于缺血性脑卒中治疗中的尿激酶脑靶向递送。该纳米凝胶表现出优异的生物相容性、强大的ROS清除活性及有效的细胞膜脂质过氧化抑制能力，可实现高效的血脑屏障穿透与血栓特异性蓄积。作用机制研究证实其通过调节铁死亡信号通路发挥神经保护作用。体内药效学评价显示其能显著改善脑血流灌注并减少梗死体积，为临床缺血性脑卒中治疗提供了突破性策略。