综述：假基因在乳腺癌中的作用：从非编码遗迹到功能性调控因子

本综述系统阐述了假基因（Pseudogenes）在乳腺癌中的关键作用，打破了其作为“基因组化石”的传统认知。文章详细总结了多种假基因（如DUXAP8、CYP4Z2P、PTENP1等）通过ceRNA（竞争性内源RNA）机制、调控信号通路（如PI3K/Akt、ERK1/2）和影响肿瘤干细胞特性等方式，在肿瘤发生、进展、转移及治疗抵抗（如他莫昔芬耐药和多药耐药）中的多功能调控角色，并探讨了其作为生物标志物和治疗靶点的临床潜力。

　　

1. 引言

人类基因组中约有98%的DNA为非编码序列，假基因是其中一类由蛋白编码基因复制或逆转录转座产生但因突变而失去蛋白编码能力的序列。长期以来，它们被视为无功能的进化遗迹，但近年研究发现其在多种生物学过程（包括癌症）中扮演重要调控角色。根据起源和结构，假基因可分为未加工型（包括单元型和复制型）和加工型。前者保留内含子-外显子结构，后者则通过逆转录机制形成，缺乏内含子和5′启动子序列。尽管通常不产生功能蛋白，但假基因在物种间的保守性暗示其具有生物学功能，且可在特定生理背景下被转录，通过ceRNA、调控亲本基因表达等方式参与疾病进程。

2. 乳腺癌中的假基因

多项研究利用患者组织、细胞系和TCGA数据，发现多种假基因在乳腺癌中表达失调。例如，DUXAP8、CYP4Z2P、RPSAP52、POU5F1P1、POU5F1P3、POU5F1P4和OCT4-PG1等在癌组织中上调，通过影响致癌或抑癌通路促进肿瘤生长、血管生成或转移；而PTENP1和AP001429.1等则下调，可能发挥抑癌作用。这些表达变化与患者生存率降低相关，其机制包括模拟亲本基因、螯合microRNA等。尽管假基因与亲本基因的高度相似性为研究带来技术挑战，基因组技术的进步正推动对其生物学角色的深入探索。

3. ceRNA网络

假基因常通过ceRNA机制发挥作用，作为分子海绵吸附miRNA，或调控信号通路。例如，RPSAP52螯合let-7 miRNA家族；CYP4Z2P通过激活PI3K/Akt和ERK1/2通路促进乳腺癌细胞干性；PTENP1则影响PTEN表达。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，DUXAP8作为miR-29a-3p的ceRNA，增强SAPCD2表达，促进细胞生长。这些互动网络凸显了假基因在转录后调控中的核心地位。

4. 治疗抵抗

假基因与治疗抵抗密切相关。DUXAP8通过调节PI3K/AKT/mTOR和EZH2-Ecadherin/RHOB通路诱导放疗抵抗；CYP4Z2P通过增强细胞干性导致他莫昔芬耐药；ABCC6P1通过上调ABCC6诱导多药耐药；SEPW1P则通过与piR-36,712互动调控SEPW1表达，参与化疗抵抗。相反，TUSC2P和TPTEP1等假基因抑制恶性表型，可能增强治疗敏感性。

5. 免疫调控

假基因能调节肿瘤微环境。HLA-DPB2通过竞争结合has-miR-370-3p上调HLA-DPB1，增加肿瘤浸润淋巴细胞，改善预后；BRCA1P1调控细胞因子、白细胞介素和抗病毒基因表达；HLA-J则具有免疫抑制作用，其高表达与新辅助化疗后不良预后相关，表明癌细胞通过免疫逃避机制抵抗治疗。

6. 亚型特异性效应

假基因的作用具有乳腺癌亚型特异性。PTENP1在ER阳性细胞中通过hsa-miR-26a降低ESR1表达，加速肿瘤生长，而在ER阴性细胞中则上调PTEN抑制肿瘤进展；ATP8A2-Ψ和HTR7P1等在不同亚型（如管腔A型、基底样型）中表达差异显著，影响生存差异；一组54个假基因的表达谱可将乳腺癌分为与PAM50分子分型一致的亚型，并与GATA3、TP53等基因突变状态相关。

7. 临床与生物学意义

假基因的表达与患者生存、治疗反应和临床病理特征紧密相关。例如，CYP4Z2P高表达与总生存期负相关并促进化疗抵抗；RPSAP52过表达预示不良预后；POU5F1P1、POU5F1P3和POU5F1P4下调与预后差相关；而HLA-DPB2和GPS2P1高表达预示较好生存。假基因如SUMO1P3（血清水平预测化疗抵抗）、MT1JP（与TNM分期相关）和PTTG3P（与转移相关）可作为生物标志物；AGPG和TPTEP1则成为治疗靶点，如AGPG siRNA联合他莫昔芬增强疗效，TPTEP1通过代谢重编程抑制TNBC进展。

8. 结论

假基因是乳腺癌中动态的多功能调控因子，远非基因组遗迹。它们通过ceRNA网络、信号通路调控和免疫调节等机制影响肿瘤发生、进展和治疗反应。尽管研究面临序列相似性高、表达不稳定等挑战，但假基因作为预后标志物和治疗靶点的潜力显著。未来研究需聚焦亚型特异性功能、靶向治疗开发和临床整合，以推动个性化治疗策略。

9. 未来展望

随着证据积累，假基因有望整合到诊断和治疗流程中。多组分液体活检可能纳入假基因签名，用于患者分层和疗效预测；其ceRNA功能可为RNA疗法（如miRNA模拟物）提供响应预测依据。最终，假基因研究将促进乳腺癌精准医疗的进展。