综述：类淋巴系统与脑出血：识别未来治疗进展的分子靶点

本综述深入探讨类淋巴系统（Glymphatic System）在脑出血（ICH）后继发性脑损伤（SBI）中的关键作用，系统阐述了其清除功能受损与神经炎症、脑水肿的恶性循环，并前瞻性地提出了以水通道蛋白（AQP4）等为靶点的治疗策略，为改善ICH患者预后提供了新的研究方向。

　　

The Glymphatic system: An Overview

中枢神经系统（CNS）的血管系统由毛细血管、小静脉和小动脉组成的网络构成，这些血管与血管周围的星形胶质细胞终足相连。血管周围间隙（PVS）以环形的管状结构包裹着这些血管，其内层由内皮细胞和平滑肌细胞构成，外层则是星形胶质细胞终足。脑脊液（CSF）和组织间液（ISF）是主要的细胞外液，它们流经蛛网膜下腔和血管周围间隙，构成了类淋巴系统功能的基础。

Glymphatic Routes: A Neurological Process for Eliminating Brain Debris

CSF与ISF混合后渗入脑实质，沿着类淋巴系统的血管周围间隙和动脉壁内（IPAD）通道流动，最终汇入废物清除通路。废物产物被系统地从脑实质内部（包括血管和脑基质）和外部清除。脑内的废物材料，如Aβ和tau蛋白等毒性代谢物，通过此途径被有效运出，这对于维持大脑内环境稳定至关重要。

Role of Aquaporins in regulating glymphatic clearance

水通道蛋白（AQPs）在细胞通讯、发育、迁移、血管新生、伤口愈合以及组织间液体平衡中发挥关键作用。AQP1是一个cGMP门控的水和阳离子通道，主要负责调节脑脊液（CSF）的产生（约占20-25%）、CSF清除机制以及CSF-ISF交换。位于星形胶质细胞终足上的AQP4是类淋巴系统功能的核心调节者，其极化分布对于促进CSF流入脑实质和ISF流出至关重要。

Impairment of Glymphatic Function in Neurological Disorders

在中风和外伤性脑损伤（TBI）等神经系统疾病中，脑内血管周围的CSF流动受阻，这进一步降低了类淋巴系统废物排出的效率。其后果是CSF流入中断、组织水肿和血管搏动性减弱，这些情况会因相关神经疾病造成的组织损伤而加剧。年龄相关的血管周围AQP4极化消失和加剧的炎症反应，共同导致了类淋巴系统功能的进行性衰退。

ICH and the Mechanisms of SBI

脑出血（ICH）源于脑血管破裂，导致血液外渗至脑实质并形成血肿。这对周围的神经元、胶质细胞和微血管系统造成直接机械性损伤，即原发性脑损伤。这种结构损伤引发了一系列复杂的继发性病理过程，对患者预后产生深远影响。血肿释放的有毒降解产物，如血红蛋白和铁离子，会加剧氧化应激、炎症反应和细胞死亡途径，从而扩大损伤范围。

ICH and Glymphatic Dysfunction: A Bidirectional Relationship

类淋巴系统对于CSF的进入和代谢废物的清除至关重要。临床前研究表明，ICH动物组与假手术组相比，荧光示踪剂分布区域显著增加，这表明类淋巴功能出现障碍。相反，ICH后观察到AQP4表达增强，这可能暗示类淋巴系统试图启动代偿性的清除功能。这种双向关系表明，ICH既会导致类淋巴功能障碍，而该系统的状态也可能影响ICH后的病理进程与恢复。

Neuroinflammation as a Mediator Between ICH and Glymphatic Dysfunction

ICH发生后，AQP4的表达通过抑制细胞因子（特别是TNF-α和IL-1β）来减少神经元死亡。研究也发现TNF-α会促进血肿发展、加重SBI并在啮齿类动物模型中导致水肿形成。在ICH后第3天和第7天，血肿周围的TNF-α水平升高。然而，IL-1β的表达未见变化，表明其在ICH后的炎症中介作用可能有限。神经炎症 thus acts as a critical bridge, linking the initial bleeding event to the impaired clearance function of the glymphatic system.

Enhancing Glymphatic Function for Brain Clearance as potential therapeutic intervention for ICH

重复经颅磁刺激（rTMS）是众多非手术替代方案中一种重要的非侵入性治疗选择。深入研究其在神经系统疾病中的作用机制，可能为治疗干预提供有效方案。研究表明，ICH后，rTMS改善了类淋巴系统的清除功能，并促进了RITC-葡聚糖在脑内的扩散。其他潜在的治疗策略包括针对AQP4功能的调节、减轻神经炎症以及维持血脑屏障（BBB）的完整性，所有这些都旨在恢复类淋巴系统的稳态功能。

Conclusion

类淋巴系统已被认为是大脑内关键的液体运输和清除通路。越来越多的证据表明，其功能不仅会在神经系统疾病中受损，在全身性疾病中亦然。这些全身性疾病可引发中枢神经系统（CNS）内的炎症反应，可能导致长期的炎症和健康神经元功能的破坏。各种以外周炎症为特征的神经系统状况可能会损害类淋巴系统的效率，强调了其在脑健康中的核心作用。针对类淋巴系统，特别是AQP4通道，为治疗ICH及其破坏性的后遗症提供了一个充满前景的治疗方向。