M4受体调控脚桥核胆碱能系统对帕金森病运动障碍及L-DOPA疗效的双向调节机制研究

本研究通过靶向帕金森病大鼠模型脚桥核（PPN）区域的M4毒蕈碱乙酰胆碱受体（M4），探讨其正变构调节剂VU0467154对L-DOPA诱导异动症（LID）及运动功能的影响。结果表明PPN内M4调控可特异性抑制胆碱能神经元c-fos表达，但不改变LID严重程度与L-DOPA运动改善效应，提示PPN胆碱能动态平衡与纹状体存在差异，为 gait freezing（步态冻结）治疗提供新靶点。

　　

Subjects（实验对象）

雌雄Long-Evans大鼠（最终分析N=29，总数N=54；各组数量见图1）饲养于22-23℃环境，12小时光暗循环（早7点开灯），自由获取食物饮水。群养至手术后改为单笼饲养（塑料笼具：高25cm×深45cm×宽23cm）以防止植入导管损伤。所有实验均符合机构动物护理政策。

AIMs（异常不自主运动评估）

经过2周每日L-DOPA治疗后，计算第8天和第14天的ALO总分中位数，将大鼠分为均衡对照组，确保各组ALO总分无差异且时间点评分一致。停药2天后，于L-DOPA（溶剂或6mg/kg）注射前5分钟进行单次PPN靶向微量输注VU0467154（溶剂、10或50μg/μL）。ALO总分分析显示治疗对整体异动症严重程度有影响[H(3)=17.82]。

Discussion（讨论）

PPN对L-DOPA介导行为的作用在PD研究中尚未充分探索。本研究通过PPN微量输注M₄ PAM VU0467154，观察其对PPN胆碱能神经元c-fos表达、L-DOPA运动改善效应及LID的影响。关键发现：接受50μg/μL M₄ PAM的大鼠ChAT⁺ PPN神经元c-fos表达较溶剂+L-DOPA组降低，表明M₄作为G_i/o偶联受体成功抑制了神经元活性。