《Biochemical and Biophysical Research Communications》：PTPN2 Acts as a Tumor Suppressor and Therapeutic Target in Ovarian Cancer
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卵巢癌（OC）中PTPN2下调促进肿瘤进展，其通过抑制ERK1/2磷酸化调控上皮-间质转化（EMT），减少细胞迁移和转移，可作为预后标志物和治疗靶点。
孙晓莉|张文凯|王红梅|郝俊梅|史文宁|雷平|魏光宇|刘玉生|徐聪|李连琴|于丽婷|张道来
中国山东省烟台市滨州医学院药学院蛋白质与抗体工程系，邮编264003
摘要
卵巢癌（OC）仍然是最具致命性的妇科恶性肿瘤，其转移和化疗耐药性导致了不良的治疗结果。非受体蛋白酪氨酸磷酸酶2（PTPN2）是致癌信号通路的关键调节因子，但其在OC进展中的作用仍不甚清楚。通过综合生物信息学和功能研究，我们发现PTPN2是OC中的关键肿瘤抑制因子。生物信息学分析显示，OC组织中PTPN2的表达显著下调，这与晚期肿瘤阶段和患者生存率较低相关。实验验证证实，临床样本中PTPN2的mRNA和蛋白质水平均降低。功能研究表明，PTPN2过表达可抑制OC细胞的增殖、迁移和运动能力。机制上，PTPN2通过上调E-钙粘蛋白并负调控ERK1/2的磷酸化来维持上皮细胞特性，同时抑制间充质标志物Snail和Twist的表达。我们的发现不仅扩展了目前对PTPN2在癌症生物学中作用的了解，还表明它具有作为预后生物标志物和OC治疗有希望的治疗靶点的双重潜力。
引言
卵巢癌（OC）是一种高度致命的妇科恶性肿瘤，对女性健康构成严重威胁。全球每年约有239,000例新发病例和152,000例死亡病例[1]。尽管OC在女性生殖系统恶性肿瘤中的发病率排名第三，但其死亡率最高，主要原因是诊断较晚以及药物耐药性的挑战[2]、[3]。值得注意的是，约70%的OC患者在III期或IV期被诊断出来，通常伴有广泛的腹腔转移，这显著恶化了预后[4]、[5]。此外，标准化疗通常在几个疗程后出现耐药性，导致复发和治疗失败[6]。尽管治疗策略有所进展，但大多数患者最终仍会进展到晚期并出现复发[7]。因此，迫切需要寻找新的预后生物标志物和治疗靶点以改善OC的管理。
蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）通过酪氨酸去磷酸化过程对抗蛋白酪氨酸激酶（PTKs），在调节细胞信号传导、细胞粘附和细胞周期中发挥关键作用，这一过程对多种信号通路至关重要[8]、[9]、[10]。PTP超家族包含107个成员，根据结构和底物特异性分为四类（I–IV）。I类PTPs，特别是17种非受体异构体（称为非受体蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPN）家族成员），因其与人类病理学的机制相关性而被广泛研究[11]、[12]、[13]、[14]。
PTPNs在调节酪氨酸磷酸化过程中起着关键作用，这一过程对细胞代谢、组织稳态、免疫反应和肿瘤发生至关重要[15]、[16]、[17]。PTPN2作为经典PTPN家族的成员，具有保守的催化结构域和调节性的C末端结构域，能够调控关键信号分子的去磷酸化[18]、[19]。由于其多样的调节功能，PTPN2已被发现与多种恶性肿瘤有关，包括结肠癌、肝癌、胃癌、宫颈癌和卵巢癌，其失调会促进肿瘤进展[20]、[21]、[22]。PTPN2被证实是一种关键的肿瘤抑制因子，可调节细胞增殖、分化和免疫反应[23]。多项研究表明，PTPN2的表达下调与不良预后相关[24]。例如，Veenstra和
Karlsson等人发现，乳腺肿瘤中PTPN2的表达经常降低，这与较高的复发率和肿瘤进展相关[25]、[26]。尽管PTPNs在多种疾病中的作用已被探讨，但其在OC中的功能仍不甚清楚。
在本研究中，通过生物信息学分析和实验验证探讨了PTPN2在OC中的作用和机制。我们的结果表明，OC组织中PTPN2的表达显著下调，功能实验显示其对OC细胞的增殖、迁移和运动能力具有抑制作用。机制上，PTPN2通过负调控ERK1/2信号通路来抑制上皮-间充质转化（EMT），从而抑制OC的转移。这些发现突显了PTPN2作为OC治疗靶点的潜力，值得进一步临床研究。
部分摘要
生物信息学分析
为了研究PTPN2在卵巢癌（OC）中的表达、预后相关性和功能作用，我们使用了多种生物信息学工具。转录组和临床数据来自癌症基因组图谱（TCGA），并使用Sangerbox 3.0进行了差异表达分析。Wilcoxon秩和检验用于评估统计显著性。
生存分析使用GEPIA进行分期相关性分析，Kaplan-Meier Plotter用于总体生存（OS）分析
PTPN2表达下调与OC进展和不良预后相关
为了探讨PTPN2在卵巢癌（OC）中的作用，我们首先使用SangerBox和GeneMANIA平台分析了OC和正常卵巢组织中的转录谱。结果显示，PTPN2与其他几种PTPN家族成员一样，在OC组织中的表达显著下调（图1A，补充图1）。TCGA的转录组数据进一步证实了这一趋势，Wilcoxon秩和检验显示统计学上显著
讨论
卵巢癌（OC）是最具致命性的妇科恶性肿瘤之一，高死亡率主要归因于晚期诊断、转移和化疗耐药性[28]。尽管治疗手段有所进步，但缺乏有效的生物标志物和靶向疗法，这突显了寻找新的OC进展调控因子的必要性。PTPNs在肿瘤发生中起着越来越重要的作用，根据不同情况，它们可以作为肿瘤抑制因子或致癌蛋白
CRediT作者贡献声明
史文宁：撰写 – 审稿与编辑，监督。郝俊梅：撰写 – 审稿与编辑，监督，概念构思。王红梅：撰写 – 初稿，软件应用，方法学设计，资金获取，概念构思。张文凯：撰写 – 初稿，软件应用，方法学设计，概念构思。雷平：撰写 – 审稿与编辑，监督。刘玉生：撰写 – 审稿与编辑，监督。魏光宇：撰写 – 审稿与编辑，监督。孙晓莉：撰写 –
伦理批准
本研究获得了滨州医学院研究伦理委员会的批准（批准编号：2023-127；日期：2023年3月17日）。所有涉及人类参与者的程序均遵循机构研究委员会的伦理标准、世界医学协会赫尔辛基宣言（1964年及其后续修订版）以及国际医学期刊编辑委员会（ICMJE）的建议。所有参与者均签署了书面知情同意书
利益冲突
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
资助
本研究由中国国家自然科学基金（项目编号82371629、81901548）和山东省自然科学基金（项目编号ZR2024MC198）资助。此外，还得到了H.W.（项目编号2242021R41070，智山青年学者基金）和L.Y.（项目编号ZR2023QC065，山东省自然科学基金青年项目）的资助。
利益冲突声明
? 作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
