综述：肿瘤相关巨噬细胞的可靶向轴：精准免疫治疗的MSF框架

本综述系统阐述了肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在肿瘤微环境（TME）中的代谢-空间-功能（MSF）调控轴，重点探讨了TAM极化机制（M1/M2）、免疫代谢重编程（糖酵解/FAO/OXPHOS）及其与肿瘤/基质细胞的相互作用，提出了靶向CD47-SIRPα、CSF1R、TREM2等关键通路的新型免疫治疗策略，为TAM相关精准疗法开发提供了创新框架。

　　

肿瘤相关巨噬细胞：连接代谢、空间与功能的治疗靶点

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是肿瘤微环境（TME）中最丰富的免疫细胞群体，具有显著的可塑性和功能多样性。它们通过动态极化状态和代谢重编程深刻影响肿瘤进展、免疫逃逸和治疗抵抗。传统M1/M2二分法虽具概念价值，但单细胞技术和空间转录组学揭示TAM存在连续的功能状态谱系，包括促炎的CXCL9⁺亚型、促纤维化的SPP1⁺亚型以及脂质相关的TREM2⁺/APOE⁺亚型，这些亚型具有独特的空间分布和代谢特征。

肿瘤微环境的结构与特征

TME由恶性细胞、基质细胞（如癌症相关成纤维细胞CAF、内皮细胞EC）、细胞外基质（ECM）和免疫细胞组成，具有缺氧、营养剥夺和代谢紊乱等核心特征。缺氧通过稳定HIF-1α/2α促进糖酵解，而肿瘤细胞对葡萄糖、谷氨酰胺等营养的竞争性消耗导致效应T细胞功能受损。脂质代谢异常（如CD36介导的脂肪酸摄取）和氨基酸代谢失衡（精氨酸、色氨酸耗竭）进一步强化免疫抑制。

巨噬细胞的极化与功能调控

巨噬细胞极化受细胞因子、代谢信号和肿瘤衍生信号调控。IFN-γ、TNF-α和GM-CSF诱导M1样极化，依赖糖酵解和断裂的TCA循环，产生促炎介质如IL-12、iNOS和ROS。相反，IL-4、IL-10、IL-13和TGF-β驱动M2样极化，依赖氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO），分泌IL-10、TGF-β和精氨酸酶1（Arg1），促进血管生成和组织重塑。代谢程序与极化状态紧密耦合：糖酵解支持M1炎症输出，而FAO/OXPHOS维持M2免疫抑制功能。

巨噬细胞与肿瘤细胞的直接相互作用

TAM与肿瘤细胞通过表面分子直接交互，其中CD47-SIRPα轴是关键的“别吃我”信号，抑制巨噬细胞吞噬功能。PD-L1/PD-1相互作用导致T细胞耗竭，而TREM2-DAP12信号促进免疫抑制表型。整合素（如VLA-4/VCAM-1）介导的粘附增强肿瘤细胞迁移和转移。此外，肿瘤细胞通过分泌CSF1、CCL2、IL-4等因子招募并极化巨噬细胞，而巨噬细胞来源的生长因子和细胞因子（如VEGF-A、IL-8）反馈促进肿瘤生长和血管生成。

TAM与非恶性成分的互作网络

TAM与CAF形成正反馈环路：CAF分泌IL-6、CCL2、CSF1等因子招募并极化M2样TAM，而TAM通过产生MMP、OSM和TGF-β激活CAF，促进ECM重塑和免疫抑制。内皮细胞与TAM的互作支持血管生成：TAM分泌VEGF-A、Ang-2和NO激活EC，而EC产生CSF1维持TAM存活和极化。TAM还通过分泌IL-10、TGF-β和表达PD-L1等免疫检查点分子抑制T细胞功能，并通过Arg1介导的精氨酸消耗和IDO1介导的色氨酸代谢限制T细胞增殖和活性。

TAM的代谢重编程

葡萄糖代谢方面，M1 TAM依赖HIF-1α/PFKFB3促进的糖酵解，积累琥珀酸和 citrate 以稳定HIF-1α和驱动IL-1β产生。肿瘤来源的乳酸促进M2极化并抑制ATP6V0d2介导的HIF-2α降解。脂质代谢中，CD36介导的脂质摄取驱动FAO和OXPHOS，支持M2表型；脂质积累形成泡沫样TAM（LAM），表达TREM2/APOE，损害抗原呈递并促进免疫逃逸。氨基酸代谢中，Arg1消耗精氨酸抑制T细胞功能，而谷氨酰胺剥夺稳定HIF-1α并诱导IL-23分泌，促进Treg扩增。

靶向TAM-TME相互作用的治疗策略

靶向代谢通路包括使用二甲双胍（抑制复合物I，激活AMPK）重编程M2向M1转变，以及干预MARCO、CD36等脂质感应受体瓦解LAM程序。直接靶向策略包括阻断CD47-SIRPα、CSF1R（如pexidartinib、emactuzumab）、TREM2和PD-1/PD-L1轴，以增强吞噬作用或逆转免疫抑制。生物标志物引导的分层利用scRNA-seq和空间转录组（如SPP1⁺、CXCL9⁺、TREM2⁺ TAM签名）设计精准组合疗法。新兴靶点如外泌体circRNA（如circVCP）和脂代谢轴（circCAPRIN1-STAT2-ACC1）提供了干预肿瘤-TAM通信的新途径。

结论与展望

TAM的代谢-空间-功能（MSF）轴整合了主导代谢程序、解剖定位和效应功能，为理解TAM异质性和设计精准免疫治疗提供了框架。克服翻译挑战需推进空间多组学分析、标准化生物标志物流程和前瞻性生物标志物引导的试验，将MSF轴转化为临床决策工具，最终实现通过重编程或限制TAM增强抗肿瘤免疫和克服治疗抵抗。