综述：拉莫三嗪与治疗性酮症在双相抑郁中机制交叉点的临床见解

本综述深入探讨了抗癫痫药物拉莫三嗪（LTG）与生酮饮食（KD）诱导的治疗性酮症在双相障碍（BD）抑郁治疗中的协同潜力。文章系统回顾了二者在调节神经递质平衡（GABA/谷氨酸）、稳定神经元膜电位、增强线粒体功能（ATP生成、复合体I-V）、减轻氧化应激（ROS）及神经炎症（TNF-α、IL-6）等方面的重叠机制，为BD患者提供了一种兼顾心境稳定与代谢改善的创新治疗策略。

　　

1). 拉莫三嗪与治疗性酮症的共享作用机制及其对双相障碍的意义

1.1. 兴奋性/抑制性平衡的调节与神经元膜稳定

双相障碍（BD）的神经生物学核心涉及钙稳态失调，而抑制特定钙通道可减少谷氨酸释放。拉莫三嗪（LTG）作为N型和L型钙通道拮抗剂及电压门控钠通道阻滞剂，具有抗谷氨酸能效应。它通过抑制谷氨酰胺（谷氨酸前体）的释放，调节兴奋性神经传递。磁共振波谱（MRS）研究显示，LTG治疗10-12周后，双相抑郁患者前扣带回皮层（ACC）的Glx（谷氨酸+谷氨酰胺）水平显著升高，但这一发现需进一步验证。LTG还通过调节抑制性神经递质GABA的活动平衡神经元兴奋性，例如在基底外侧杏仁核中，它通过调节突触前Ca²⁺内流抑制GABA_A受体介导的突触传递。

治疗性酮症通过酮体β-羟基丁酸（BHB）调节Ca²⁺通道，并增强Na⁺/K⁺ ATP酶活性，降低细胞内钠水平，与LTG产生协同效应。酮症还通过抑制囊泡谷氨酸释放和促进GABA合成，调节神经递质平衡。研究表明，生酮饮食（KD）可通过肠脑轴提高GABA/谷氨酸比率，并在小鼠前脑增加GABA水平。一项MRS研究显示，双相障碍患者经过6-8周KD后，ACC和后扣带回皮层（PCC）的谷氨酸水平显著降低，提示酮体可能通过下调神经元中的谷氨酰胺分解减少谷氨酸。

1.2. 神经元网络稳定与突触可塑性调节

反复发作的心境 episodes，特别是抑郁发作，与神经可塑性进行性损伤相关。LTG通过上调脑源性神经营养因子（BDNF）和N-乙酰天冬氨酸（NAA）水平调节突触可塑性，并调制长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）。LTG的抗抑郁作用部分归因于对LTD的下调，这在抑郁障碍中常见。此外，12周LTG治疗显著提高了双相抑郁患者ACC中的NAA水平，这是神经元活力的标志物。

KD在双相障碍中对突触可塑性的作用尚待研究，但临床前研究表明KD在多种情境下具有显著调节作用。KD改善颞叶癫痫大鼠的突触超微结构，并部分逆转癫痫诱导的LTP缺陷。最近研究显示，KD在阿尔茨海默病小鼠模型中诱导BDNF显著增加并挽救LTP下降，这与双相障碍和阿尔茨海默病共享遗传位点的发现相关。此外，MRS研究证明长期KD可增加正常大鼠大脑中的NAA浓度。

1.3. 线粒体功能

双相障碍患者线粒体功能障碍的患病率较高，表现为ATP生成和储存酶减少、ATP和磷酸肌酸水平降低，以及线粒体呼吸链复合物I-V的mRNA水平显著降低。MRS研究显示BD患者存在异常脑能量代谢，如乳酸升高和pH降低。

LTG对线粒体的有益效应可能超过其潜在毒性。慢性LTG治疗增加大鼠脑区内复合体II至IV的活性，可能补偿复合体I抑制的影响。高剂量LTG部分抑制猪的复合体I连锁呼吸，但它也保护神经元免受鱼藤酮（复合体I抑制剂）和MPTP诱导的凋亡。24个月LTG治疗增加健康儿童中由丙酮酸、马来酸盐和琥珀酸盐产生的ATP。

KD通过促进酮体生成，增强三羧酸循环（TCA）和ATP生产，对线粒体功能产生深远影响。KD增加线粒体生物合成、质量和能量生产，同时上调生物能量通路如氧化磷酸化（包括复合体I-V和细胞色素C）。这些机制在双相障碍框架中尚待研究。

1.4. 氧化应激和炎症的减轻

线粒体功能障碍与活性氧（ROS）水平增加相关，导致氧化损伤，可能在双相障碍发病机制中起作用。BD中氧化应激增加 evidenced by several markers, including lipid, protein, and nucleic acid。抗氧化酶如过氧化物酶、谷胱甘肽S-转移酶和超氧化物歧化酶的功能障碍也在BD患者中观察到。Meta分析报告BD患者中促炎和抗炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-4、IL-10）水平升高。

在抑郁大鼠模型中，LTG治疗通过增加抗氧化酶活性对抗诱导的氧化应激，展示神经保护效应。LTG抑制蛋白酶体抑制诱导的凋亡，减少ROS production，并保留细胞模型中的谷胱甘肽和抗氧化功能。转化研究表明LTG抑制基础和LPS诱导的促炎细胞因子IL-6、IL-1β和TNF-α。双相抑郁患者经过两个月LTG治疗后，血清IL-1β和IL-6水平显著降低。

同样，新兴研究发现BHB诱导小胶质细胞向M2通路极化，这是一种抗炎的神经保护表型。BHB减少促炎细胞因子（如IL-17、IL-1β、IL-6、TNF-α）的表达，同时增加抗炎细胞因子如IL-10。酮体抑制NF-κB炎症小体的激活，这是IL-6和TNF-α的关键调节因子。体内研究表明BHB抑制与抑郁样行为相关的小胶质细胞缩回。一些研究 suggest that KD’s neuroprotective effects are mediated through inhibition of apoptotic factors such as caspase-3 and increasing concentration of kynurenic acid。

大尿素通路最近将免疫炎症反应和谷氨酸能神经传递异常与双相障碍联系起来。促炎细胞因子可导致大尿素通路激活，并在小鼠中产生抑郁样行为。大尿素在线粒体中代谢，产生下游代谢物，如神经保护性的犬尿酸（KA）和神经毒性的喹啉酸（QA）。Meta分析显示，与健康对照相比，BD患者血液中KA水平较低，KA与QA比率降低。尿液分析显示，40名个体在3周自由摄取KD后，QA浓度降低，而KA浓度升高。体外研究表明LTG增强大鼠皮质切片中的KA生产，这与人类研究发现一致：使用LTG的BD患者脑脊液中大尿素水平升高。 proposed that shifting the activity of the kynurenine pathway towards the production of the NMDA receptor antagonist KA at the expense of QA may play a role in the therapeutic efficacy of antidepressants。

2). 对双相障碍的临床意义

LTG和KD的重叠通路表明在管理双相障碍时可能存在协同作用，甚至有证据表明联合心境稳定治疗（甚至是双抗惊厥治疗）有益。早期病例报告提供初步证据，表明联合LTG和KD在双相障碍中具有潜在优势。一名69岁双相II型障碍女性报告称KD比单独LTG更能稳定心境。一名超快速循环双相障碍男性患者在LTG上报告药物相关不良反应，在引入KD后得到缓解。该患者八年来首次报告 remission，同时血脂参数改善。累积证据强调KD的代谢益处，包括改善胰岛素抵抗、血糖、体重和甘油三酯，这可能抵消精神药物的不良反应。这些早期观察表明，LTG-KD联合治疗可能比单一治疗方法在心境和代谢方面提供额外益处。

LTG和KD的饮食-药物相互作用在癫痫人群中引起一些关注。一项癫痫研究报告，16名儿童中5人在开始KD同时服用LTG后，KD疗效降低（癫痫发作减少>50%）。虽然机制不完全清楚，但假设LTG与KD在谷氨酸能神经传递上的重叠机制可能相互拮抗，但未能达到足够酮症也应被视为一个可能机制。基于这些发现，van der Louw等人建议监测LTG血浆水平并调整剂量，以应对儿童KD疗效不足的情况。另一方面，Dahlin等人使用高效液相色谱（HPLC）方法未观察到LTG水平下降，该方法可区分LTG与其无活性代谢物。使用该方法，评估了51名难治性癫痫儿童在KD上的各种抗惊厥药物血清水平，包括丙戊酸（VPA）、LTG、托吡酯、氯硝西泮和苯巴比妥，显示无显著变化。作者结论是，开始KD不需要因药代动力学相互作用而调整剂量。另一项研究包括139名癫痫患者，调查KD对抗惊厥血清浓度的影响，发现KD30天后，卡马西平、LTG、左乙拉西坦、托吡酯和VPA的血清浓度下降，但仅VPA具有统计学显著性。另一项调查改良阿特金斯饮食与抗惊厥药物水平在成人难治性癫痫中相互作用的研究报告，与其他药物相比，LTG血清浓度略有非显著降低。

LTG代谢受多种生理和环境因素影响，包括年龄、体重、肾功能、妊娠、并发药物使用和遗传变异。LTG代谢酶（UGT1A4、UGT2B7）的基因多态性，特别是UGT2B7–161C>T，与LTG浓度-剂量比相关，而UGT1A4–142G>T携带者显示LTG血浆浓度降低52%。在最近研究中，UGT2B7–372 GG基因型患者的LTG清除率特别高。此外，吸烟发现增加LTG清除率34%，假设这一效应由UGT2B7介导。鉴于LTG药代动力学的 considerable variability，治疗药物监测和UGT2B7基因分型可能有益于优化治疗结果。

KD相关的电解质失衡和营养缺乏风险引起另一关注，这可能加剧LTG相关副作用，特别是在脆弱人群或多药治疗环境中。一项评估癫痫患者血浆游离肉碱水平的研究发现，LTG治疗患者无低肉碱血症，而肉碱缺乏与VPA相关。虽然KD营养缺乏在癫痫患者中通过适当补充得到有效管理，但其在高危群体中的长期安全性需要进一步调查，包括孕妇和具有心血管或肾脏合并症的患者。此外，药物治疗的碳水化合物含量可能影响维持酮症。 generally accepted daily carbohydrate limit to sustain ketosis is ～50g。一些药物，包括LTG，可能含有临床相关碳水化合物水平。在开始KD前，评估LTG和并发药物中的碳水化合物含量可能 prudent，以避免患者退出酮症。最后，坚持KD可能具有挑战性，特别是在双相抑郁中，由于动机和能量相关障碍。然而，一项双相障碍患者的 pilot trial报告91% adherence，基于四个月的每日酮体读数，表明高可行性。

讨论

抑郁仍然是双相障碍中最普遍且难以治疗的 phase，LTG被认为是一线治疗，具有基于证据的疗效在快速循环中。然而，治疗结果 highly variable，传统精神药物的 prolonged use 带来不良反应，如BMI增加和 dyslipidemia， presenting an additional burden。肥胖、饮食质量和抑郁症状之间双向关系的新兴认识进一步驱动了对新治疗方法的需