白细胞介素27（IL-27）介导的巨噬细胞-T细胞互作环路调控自身免疫性糖尿病发病机制

本研究揭示了IL-27在自身免疫性糖尿病中的核心调控作用：巨噬细胞通过CD40和IFNγ通路接受T细胞信号后产生IL-27，进而驱动CD4+ T细胞分化为IL-21+ Th1表型，并通过诱导BATF和颗粒酶B表达增强CD8+ T细胞的致病性，形成正向反馈环路。该发现为干预T1D提供了新的靶点。

　　

在自身免疫性糖尿病研究领域，免疫细胞间的相互作用机制仍是未解之谜。非肥胖糖尿病（NOD）小鼠作为经典模型，其胰岛中浸润的免疫细胞如何协同破坏β细胞，一直是科学家关注的焦点。近年来，细胞因子IL-21和IL-27被证明在疾病发生中扮演关键角色，但它们如何调控不同免疫细胞间的对话，仍缺乏系统认知。特别是在炎症环境中，哪些细胞产生IL-27、其产生如何被调控，以及它如何影响T细胞功能状态，这些问题的解答将为治疗提供新思路。

研究人员综合运用单细胞RNA测序、混合骨髓嵌合体、过继转移实验和细胞共培养等技术开展研究。人源样本采用健康捐赠者外周血单个核细胞（PBMC）。

IL-27信号调控CD4⁺ T细胞分化

通过混合骨髓嵌合体实验发现，IL-27受体缺陷（Il27ra^-/-）的CD4⁺ T细胞向IL-21⁺效应表型分化受阻，而调节性T细胞（Foxp3⁺）比例增加。伪时序分析表明，IL-27信号促进早期效应细胞向Th1细胞分化。转录组分析显示，野生型IL-21⁺细胞高表达Th1相关基因（Ccl4、Ccl5、Cxcr3、Ifng），而Il27ra^-/-细胞高表达Th2/Th17相关基因（Rorc、Ccr6）。

CD4⁺ T细胞来源的IL-21调控CD8⁺ T细胞功能

过继转移实验证实，与Il27ra^-/- CD4⁺ T细胞共转移的CD8⁺ T细胞表达较低水平的BATF和颗粒酶B。scRNA-seq数据显示，胰岛内CD8⁺ T细胞的BATF调节子活性显著高于脾脏。IL-21受体缺陷（Il21r^-/-）的CD8⁺ T细胞在胰岛中表现出更广泛的效应功能缺陷，包括IFNγ、TNFα和颗粒酶B表达降低。

BATF过表达部分恢复CD8⁺ T细胞功能

在缺乏IL-21信号的情况下，过表达BATF可部分恢复NY8.3转基因CD8⁺ T细胞的致病性，加速糖尿病发生，并加重胰岛炎程度。

巨噬细胞是胰岛IL-27的主要来源

利用IL-27p28-eGFP报告小鼠，发现胰岛中GFP⁺细胞绝大多数为F4/80⁺巨噬细胞，其表达水平与T细胞浸润程度正相关。scRNA-seq分析显示，Il27转录本在活化程度最高的Mac-3（Cxcl9⁺）巨噬细胞亚群中富集。

T细胞通过IFNγ和CD40信号诱导巨噬细胞产生IL-27

体内阻断CD40L或IFNγ受体信号显著降低胰岛巨噬细胞IL-27表达。体外共培养实验表明，CD4⁺ T细胞通过IFNγ和CD40L协同促进骨髓来源巨噬细胞（BMDM）产生IL-27p28/EBI3异源二聚体。在人PBMC中，IL-27产生主要依赖CD40-CD40L相互作用。

本研究揭示了一个以IL-27为核心的细胞因子环路：活化T细胞通过IFNγ和CD40信号刺激巨噬细胞产生IL-27，后者驱动CD4⁺ T细胞分化为IL-21⁺ Th1细胞，进而通过IL-21-BATF轴增强CD8⁺ T细胞的细胞毒性功能。该环路在胰岛局部微环境中形成正向反馈，加速自身免疫反应。这些发现不仅阐明了IL-27在T1D中的中心地位，还为JAK抑制剂治疗糖尿病提供了理论依据，为干预免疫检查点抑制剂相关糖尿病开辟了新途径。