多组学揭示极端长寿个体的分子蓝图：遗传韧性、低炎症代谢与年轻化表观特征的作用

本期推荐一项针对全球最长寿个体的多组学研究。为探索极端长寿（supercentenarian）与健康衰老的分子基础，研究人员对一位117岁女性（M116）开展了全基因组（WGS）、单细胞转录组（scRNA-seq）、代谢组（1H-NMR）、蛋白质组、微生物组（16S rDNA）和表观基因组（850K甲基化芯片）分析。研究发现：尽管存在端粒缩短、克隆造血（CHIP）等衰老标志，但个体携带多种保护性遗传变异（如APOE、FOXO3A）、呈现高效脂代谢（低VLDL-C、高HDL-C）、低炎症（低GlycA/GlycB）、年轻化肠道菌群（高Bifidobacterium）及表观年龄减速（epigenetic clock）。该研究为健康衰老提供了多组学生物标志物，并表明衰老与疾病可解耦。

　　

人类一直追求长寿，但更渴望在延长的生命中获得健康。随着全球人口老龄化加剧，理解健康衰老的生物学机制成为重大科学挑战。超级人瑞（supercentenarians，超过110岁的个体）是研究极端长寿与健康衰老关系的独特模型。他们虽年事极高，却常能避免重大年龄相关疾病（如癌症、神经退行性疾病），这提示衰老过程与疾病发生可能存在某种程度的“解耦”。然而，由于此类个体极为稀少，其背后的多组学分子特征一直未被系统揭示。

近期发表在《Cell Reports Medicine》的一项研究，对一位享年117岁168天的世界最长寿女性（代号M116）进行了全面分子解剖。研究人员整合其基因组、转录组、代谢组、蛋白质组、微生物组和表观基因组数据，并与不同年龄的对照群体进行比较，绘制出这幅极端长寿的分子蓝图。

为了开展这项研究，研究人员对M116的外周血、唾液、尿液和粪便样本进行了多时间点采集，主要分析基于其116岁74天时的血液样本。关键技术方法包括：高通量定量荧光原位杂交（HT-Q-FISH）分析端粒长度；全基因组测序（WGS）和光学基因组映射（OGM）鉴定遗传变异与结构变异；单细胞RNA测序（scRNA-seq）解析免疫细胞组成；核磁共振（¹H-NMR）获取脂蛋白谱和代谢物谱；16S rDNA测序分析肠道微生物组；以及使用Infinium MethylationEPIC BeadChip进行850K CpG位点的表观基因组分析和全基因组亚硫酸氢盐测序（WGBS）评估rDNA甲基化时钟。队列对比数据来源于多个公共数据库和研究者自有控制队列（如1000 Genomes项目、[e-mail]研究、curatedMetagenomicData数据集等）。

基因组学研究揭示了与免疫适应性、高效线粒体功能、认知保留、心脏保护和长寿相关的遗传变异

研究人员发现，M116的染色体核型正常，但她的平均端粒长度极短（仅约8 kb），且超短端粒（低于20百分位）的比例高达40%。这表明其极端长寿是在染色体端粒严重缩短的背景下实现的，提示端粒缩短可能更像一个衰老的“时钟”，而非疾病预测因子。

通过全基因组测序，研究人员在M116中识别出91,666个罕见变异（人群频率<0.015），并重点关注了其中7个纯合变异，这些变异在欧洲对照人群中也未被发现。它们影响的基因包括与免疫功能和认知保留相关的DSCAML1、与寿命调控相关的MAP4K3、与肺功能稳态相关的TSPYL4和NT5DC1，以及与大脑健康和心脏疾病相关的原钙粘蛋白α基因簇（PCDHA1-9）。

功能富集分析显示，这些罕见变异显著富集于免疫系统相关通路，如“T细胞在胸腺中的分化”、“对细菌的反应”、“病毒过程的调控”和“抗原受体介导的信号通路”。此外，与心脏功能（如“心房隔膜形态发生”）、胆固醇代谢、胰岛素信号传导以及神经保护和轴突功能相关的类别也显著富集。研究人员还发现了许多与线粒体功能相关基因（如ND5, COX1, MTG2）的罕见变异。对M116外周血单核细胞（PBMCs）的功能实验证实，其线粒体膜电位和超氧化物水平甚至高于年轻对照，表明其线粒体功能不仅完好，而且强劲。

血液分析证明存在克隆造血、扩增的年龄相关B细胞、低炎症水平和高效的脂质代谢

研究发现M116存在克隆造血（CHIP），其携带RNA剪接因子SF3B1和DNA去甲基酶TET2的突变，但她终生未发生肿瘤或心血管疾病。scRNA-seq分析揭示其免疫细胞组成的一个显著特征是年龄相关B细胞（ABCs）集群的扩增，该细胞群高表达SOX5、FCRL2和癌基因MYC。

与其他超级人瑞和年轻对照组相比，M116的T细胞区室以效应记忆T细胞和细胞毒性T细胞亚群为主，同时衰老T细胞（CD28^-/CD57⁺）比例最高，初始T细胞（CD45RA⁺/CCR7⁺）比例最低。然而，其自噬相关转录组谱却与年轻组更为相似。

¹H-NMR代谢组学分析描绘了一幅高效的脂代谢蓝图：M116的极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和甘油三酯水平极低，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平很高。其大颗粒HDL-C和LDL-C数量多，而小颗粒HDL-C数量少，支持了有效的脂蛋白成熟和整体增强的脂质代谢。此外，系统性炎症标志物GlycA和GlycB的水平很低，这与良好的心脏代谢状况和低度炎症状态一致。唯一提示其极高龄和功能衰退风险的代谢物是低水平的甘氨酸、组氨酸、缬氨酸和亮氨酸，以及高水平的乳酸和肌酐。

细胞外囊泡（ECVs）的蛋白质组学分析进一步揭示了M116与年轻绝经后妇女的差异：其ECVs中富集的蛋白质与补体激活、B细胞免疫、急性炎症反应、脂质和胆固醇运输以及氧化应激解毒等通路相关。其中最显著上调的蛋白是血清淀粉样蛋白A-1（SAA1），该蛋白与阿尔茨海默病相关，但M116并未表现出任何神经退行性疾病的迹象。

微生物组和表观基因组特征显示根据细菌谱和DNA甲基化时钟计算的生物学年龄更年轻

肠道微生物组分析显示，M116的肠道菌群α多样性高于同龄对照女性。在门水平，放线菌门（Actinobacteriota）水平显著升高，这主要是由双歧杆菌科（Bifidobacteriaceae），特别是双歧杆菌属（Bifidobacterium）的丰度增加所致。这与老年人中该菌属通常减少的规律相反，但在百岁老人和超级人瑞中已有报道。双歧杆菌被认为有益，有助于抗炎反应和短链脂肪酸的产生。此外，M116样本中变形菌门（Proteobacteria）和疣微菌门（Verrucomicrobiota）的水平较低，且促炎性的梭菌属（Clostridium）水平也较低。值得注意的是，M116长期每日摄入约3份酸奶（含Streptococcus thermophilus和Lactobacillus bulgaricus），这可能促进了其肠道中有益菌的生长。

DNA甲基化分析发现，M116与对照组相比有69个CpG位点存在差异甲基化（Δβ > |0.50|），其中大部分（68.12%）表现为低甲基化，这与衰老过程中发生的DNA低甲基化趋势一致。然而，对重复序列（LINE-1, ALU, ERV）的分析发现，M116保持了这些序列的高甲基化状态，甚至高于许多年轻个体，这有助于基因组稳定。

最关键的是，利用六种不同的表观遗传时钟（epigenetic clocks）进行评估，均一致显示M116的血液、唾液和尿液细胞的生物学年龄远低于其实际 chronological age。利用rDNA甲基化时钟（基于WGBS数据）进行的独立验证也表明，其生物学年龄比实际年龄年轻约23岁，表观年龄减速（age pace）为-17.34年。

结论与意义

这项对世界最长寿个体的多组学深度剖析揭示，极端长寿和健康衰老是多种分子特征共同作用的结果。一方面，个体表现出无可避免的衰老标志，如端粒严重缩短、克隆造血和免疫细胞衰老；另一方面，其又同时具备一系列保护性特征，包括：赋予优势的罕见遗传变异（涉及免疫、心脏、神经保护通路）、高效且抗炎的脂代谢谱、富含有益菌（如Bifidobacterium）的“年轻化”肠道微生物组，以及一个整体更年轻的表观遗传状态。

这些发现极大地挑战了“衰老必然伴随疾病”的传统观念，证明了二者在特定条件下可以发生解耦。该研究不仅为健康衰老提供了潜在的多组学生物标志物（如特定的遗传变异、脂蛋白谱、炎症标志物GlycA、表观遗传时钟），也为开发干预策略（如针对脂代谢、肠道菌群或表观遗传的干预）以促进健康衰老、延长健康寿命提供了新的思路。然而，研究者也指出研究的局限性，如仅为单一个案研究，端粒长度测量基于异质性的PBMCs群体，以及未能纵向追踪干预措施的效果。未来需要在更大队列和前瞻性研究中验证这些发现，并探索将其转化为延缓衰老的有效策略。