外出就餐频率与结直肠癌风险关联：一项大型中国队列研究的启示

本研究基于中国淄博地区42,286名成年人的前瞻性队列数据，首次系统揭示频繁外出就餐显著增加结直肠癌发病风险（结肠癌HR=2.231，直肠癌HR=1.793），并发现肥胖（BMI/WC）在该关联中起重要中介作用（中介效应25-35%）。研究采用限制性立方样条（RCS）验证剂量反应关系，为饮食行为干预提供流行病学证据。

　　

引言

癌症已成为21世纪全球重大的社会、公共卫生和经济挑战。2022年全球估计有超过190万新发结直肠癌（包括肛门癌）病例和约90.4万死亡病例，占全球所有癌症病例和死亡的近十分之一。在中国，结直肠癌的发病率和死亡率均位居前五位。1990年至2021年的数据显示，中国各性别和年龄组的结直肠癌发病率、死亡率、患病率和伤残调整寿命年（DALYs）均呈上升趋势。

随着现代生活节奏加快，外出就餐频率显著增加已成为全球饮食模式演变的关键要素。多项调查显示，中外成年人外出就餐比例持续上升，这种饮食行为与超重、炎症性肠病、高尿酸血症、代谢综合征、牙齿缺失甚至死亡率等负面健康结局显著相关。现有证据表明，这些健康问题可能与能量摄入增加及宏微量营养素失衡有关。虽然结直肠癌的病因学深受生活方式和饮食习惯影响，但目前尚无研究探讨外出就餐这一重要生活习惯与结直肠癌发病风险的关系。

研究方法

研究设计及人群

数据来源于2010年9月至2022年9月期间中国山东省淄博市五家指定公立医院的体检资料。研究共纳入42,286名20-60岁的参与者，所有人在参与调查前均未诊断任何癌症。参与者需在体检前完成全面的生活方式和习惯问卷，95%的参与者在12年随访期间至少完成10次体检。数据收集遵循统一方法、标准化问卷和严格质控三原则，并通过个人身份证号与淄博医疗保险系统中的诊断结果进行匹配。

外出就餐频率定义

通过2010-2022年间统一的基础和个人习惯信息问卷收集数据。问卷询问了过去一周（7天）在不同就餐地点用餐的频率。"外出就餐"定义为受访者过去7天内至少有一次在家庭外就餐或食用非家常餐作为正餐。每周外出就餐频率分为三组：从不/几乎从不（每周少于1餐）、有时（每周1-3餐）、频繁（每周4餐及以上）。

随访与结直肠癌定义

癌症诊断及时间通过淄博医疗保险系统准确记录，使用居民身份证号进行随访链接。根据国际疾病分类第十版（ICD-10），主要研究结局为结肠癌（C18）、直肠癌（包括肛门癌）（C19-C20）及其合并的结直肠癌。参与者从入组开始计算人年，直至结局发生、失访或研究结束（2022年9月），以先发生者为准。

协变量定义

评估的人口统计学和社会经济特征包括年龄组、性别、饮酒状态、吸烟状态、教育水平、工作强度、每日静坐时间和经济状况。体格测量包括体质指数（BMI）、腰围（WC）、收缩压（SBP）和舒张压（DBP）。饮食习惯根据每日新鲜水果、蔬菜、鸡蛋、肉类和牛奶的消费频率评估，同时调查了进餐规律性。参与者还自我报告了消化道疾病和癌症病史。

统计分析

由于所有变量的缺失数据比例低于10%，采用多重插补法处理缺失值。使用逻辑回归模型评估缺失数据机制，生成5个插补数据集后通过链式方程的马可夫链蒙特卡洛法（MCMC）汇总结果。

基线特征按外出就餐频率进行描述性统计。连续变量以均值和95%置信区间（CI）报告，分类变量以频数和百分比显示。采用Cox比例风险回归模型计算风险比（HR）和95%CI，通过后退逐步回归法筛选显著协变量纳入最终模型。限制性立方样条（RCS）函数用于评估外出就餐频率与结直肠癌发病风险之间的潜在非线性关联，以从不外出就餐为参考值，模型中设置三个节点以优化曲线拟合。

通过按年龄、性别、教育水平等协变量分层的系列亚组分析验证关联稳健性，并进行三部分敏感性分析：比较插补前后结果、排除基线有消化道疾病史参与者、排除基线有癌症家族史参与者。采用中介分析评估外出就餐频率、协变量与结直肠癌发病的直接和间接关联，重点考察总体肥胖和腹型肥胖的中介作用。

研究结果

缺失数据处理

逻辑回归分析显示独立变量与因变量间所有p值均不显著，表明缺失数据为随机缺失（MAR）。插补后数据显示，插补值与观测值分布非常相似。

基线特征

共纳入42,286名20-60岁无癌症病史参与者，中位随访10.3年期间发现272例新发结肠癌和181例新发直肠癌。其中从不外出就餐者20,183人，有时外出就餐者14,867人，频繁外出就餐者7,236人。三组平均年龄相近（约40岁），频繁外出就餐组男性、饮酒者、吸烟者比例更高，肉类和牛奶摄入量更大。全体参与者中仅91.2%能保持规律进餐模式，而频繁外出就餐组该比例降至81%。

外出就餐与结直肠癌的关联

经协变量调整的Cox回归模型显示：有时外出就餐者发生结肠癌的风险增加1.505倍（HR=1.505, 95%CI=1.144-1.979），频繁外出就餐者风险增加2.231倍（HR=2.231, 95%CI=1.656-3.007）。频繁外出就餐者直肠癌风险增加1.793倍（HR=1.793, 95%CI=1.231-2.611）。合并结直肠癌结局后，有时外出就餐者风险增加1.564倍（HR=1.564, 95%CI=1.258-1.945），频繁外出就餐者风险显著增高（HR=2.265, 95%CI=1.784-2.875）。

非线性剂量反应关系

限制性立方样条分析显示外出就餐频率与结肠癌、直肠癌和结直肠癌风险间存在显著非线性关联（所有趋势P<0.001）。两性分析中观察到相似结果。

亚组与敏感性分析

按年龄、性别、教育水平、饮酒状态、吸烟状态、经济状况、每日静坐时间、BMI、WC和血压分层的系列亚组分析显示，与整体分析相比无显著改变，确认频繁外出就餐者发展结直肠癌的风险更高。三部分敏感性分析验证了主要发现的稳健性：完整数据集（3,925人）与多重插补数据集结果一致；排除基线有消化道疾病史或癌症家族史参与者后，外出就餐仍与结直肠癌风险显著相关。

中介分析

并行中介分析显示：总体肥胖在外出就餐与结肠癌、直肠癌和结直肠癌关联中的中介比例分别为33.68%、32.07%和34.66%；腹型肥胖的中介比例分别为28.12%、25.75%和25.44%。表明肥胖可能通过部分中介作用影响外出就餐与结直肠癌间的关联。

讨论

本研究首次发现中国成年人中超半数每周至少外出就餐一次，且频繁外出就餐与结直肠癌风险显著升高相关，并存在明显剂量反应关系。肥胖在外出就餐与结直肠癌风险间起重要中介作用。

结直肠癌病因包含遗传和环境因素，约20%病例可归因于遗传基因变异，多数散发病例与环境因素相关，其中饮食参数起重要作用。本研究中频繁外出就餐者吸烟、饮酒、肉类和牛奶摄入比例更高。吸烟和饮酒是结直肠癌的明确风险因素，外出就餐间接促进酒精摄入。外出就餐常与红肉和加工肉摄入增加相关，肉制品加工过程中亚硝酸盐转化为N-亚硝基化合物，与DNA碱基形成共价加合物，最终导致结直肠癌发生。频繁外出早餐与中国早餐模式中牛奶摄入增加相关，牛奶消费带来的高能量和脂肪摄入可能与结肠癌风险相关。

外出就餐作为结直肠癌的新环境风险因素，其潜在机制可能与体重增加有关。系统评价表明外出就餐与总能量摄入增加和脂肪供能比升高相关，外出就餐食物贡献每日能量摄入的一半以上，同时与维生素C、钙（Ca）、铁（Fe）等微量营养素摄入降低相关。频繁外出就餐者在各种饮食模式中均呈现较高脂肪摄入。流行病学研究显示约11%结直肠癌归因于超重和肥胖，BMI每增加1kg/m2风险增加3%（HR=1.03）。内脏脂肪或腹型肥胖与皮下脂肪肥胖同样值得关注。国际癌症研究机构工作组报告BMI>25kg/m2者结直肠癌风险增加1.2-1.5倍，BMI≥30kg/m2者风险增加1.5-1.8倍，腰围（WC）最高与最低类别间存在类似关联。荟萃分析显示五种BMI类别（<23.0、23.0-24.9、25.0-27.4、27.5-29.9、>30.0kg/m2）与结直肠癌风险呈剂量反应关系，HR分别为1.0（参考）、1.14、1.19、1.24和1.41。这些发现一定程度上解释了总体肥胖和腹型肥胖在外出就餐与结直肠癌风险关系中的中介作用。

尽管菜单标签和营养分析系统已实施，对监测外出就餐食物的营养组成具有重要价值，但研究表明菜单标签并未显著改变碳水化合物、总脂肪、饱和脂肪或钠的摄入量和质量。建议政府部门从新视角建立定期监测外出就餐供应和消费的机制。

本研究优势包括前瞻性设计、大样本量、多维度评估外出就餐频率和广泛协变量调整。局限性需注意：外出就餐频率为自我报告可能存在回忆偏倚；尽管调整了大量协变量，仍可能存在未控制的混杂因素；缺乏外出就餐量的数据无法精确量化关系或探讨阈值效应；基线外出就餐频率用于评估关联，但后续年份数据ICC值0.71-0.83表明2010年基线频率在直至202年的后续年份中保持高度一致性；所有参与者均来自在职体检人群，限制数据收集于60岁以下在职者，与其它研究比较需谨慎。

结论表明频繁外出就餐与结直肠癌风险升高显著相关，肥胖部分中介该关系。亟需制定政策和行动监测和应对这些不健康生活习惯以保障公众健康。