综述：Merkel细胞多瘤病毒在肺癌发生中的作用：证据与争议

本综述深入探讨了Merkel细胞多瘤病毒（MCPyV）与肺癌（LC）发生发展的潜在关联，系统梳理了支持与反对该病毒致癌作用的临床与分子证据。文章重点解析了MCPyV的基因组结构（如LT/ST抗原）、其在肺癌组织中的检出率差异（4.65%-39%），以及可能通过BRAF/EGFR信号通路或表观遗传调控（如miR-21）参与致癌的机制，同时强调了MCPyV阳性Merkel细胞癌（MCC）肺转移的临床意义，为肺癌的病毒病因学研究和靶向治疗提供了重要视角。

　　

1 引言

肺癌（LC）是全球癌症死亡的首要原因。虽然吸烟是主要诱因（约85%），但15-25%的肺癌患者为非吸烟者，提示其他生物协同因子（如慢性感染和炎症）可能参与肺癌发生。Merkel细胞多瘤病毒（MCPyV）是2008年从Merkel细胞癌（MCC）中首次发现的病原体，作为目前唯一被明确证实的人类多瘤病毒致癌因子，其与肺癌的关联因组织学相似性（尤其神经内分泌特性的小细胞肺癌SCLC和非小细胞肺癌NSCLC）而备受关注。然而，现有临床研究结果存在显著矛盾，需进一步探讨MCPyV在肺癌中的潜在作用机制及治疗意义。

2 MPyV基因组在肿瘤细胞中的整合

MCPyV基因组为约5.4 kb的双链环状DNA，包含早期区（ER）、晚期区（LR）和非编码控制区（NCCR）。ER编码大T抗原（LT）和小T抗原（ST），后者已被证实通过靶向4E-BP1翻译调节因子发挥癌蛋白功能。在MCC中，MCPyV基因组整合至宿主细胞并伴随LT/ST的持续表达是致癌关键，近期研究还发现病毒编码的circRNA（如circMCV-T）可能通过调控miRNA（如miR-M1）影响病毒复制和持久感染。这些机制在肺癌中的作用尚不明确，但为探索病毒参与肺癌发生提供了分子基础。

3 MCPyV在肺癌标本中的临床发现

多项研究尝试检测肺癌组织中MCPyV的存在，结果差异显著。Hashida等首次在NSCLC中检测到MCPyV DNA及LT蛋白表达，发现鳞癌（SCC）、非典型类癌（AC）等亚型中阳性率不等，且病毒载量随肿瘤进展可能增加。韩国研究报道22.7%的NSCLC组织呈MCPyV阳性，但其中26.5%合并HPV感染，难以单独评估MCPyV的贡献。相反，部分研究（如Bittar和Karimi等）未在肺癌样本中检测到病毒DNA或蛋白，凸显了检测方法、人群异质性及样本量对结果的影响。

4 MCC的转移

MCC具有高侵袭性和早期转移倾向，常经淋巴或血行转移至肺、肝、骨等器官。动物模型证实MCPyV阳性MCC细胞（如WaGa和MKL-1）可形成肺转移灶，且转移瘤中ST表达上调。临床研究显示约7%的MCC患者初诊时已发生肺转移，其中86.2%为MCPyV阳性，提示肺转移灶中可检测到病毒。这要求鉴别原发肺癌与MCC转移时需结合分子诊断（如PCR、IHC和测序技术）。

5 MCPyV参与肺癌发生的潜在通路

尽管MCPyV在肺癌中的基因组整合证据不足，研究提示其可能通过替代机制促癌。比较基因组学发现MCPyV阳性NSCLC中存在BRAF过表达和Bcl-2抑制，且与表观遗传修饰（如miR-21、miR-145表达异常）相关。中国人群数据显示MCPyV感染与EGFR突变共存，提示病毒可能间接驱动EGFR-BRAF信号通路激活。病毒整合位点（如5q23.1、11q25）与EGFR基因座（7p12）无直接关联，表明其作用机制可能涉及间接调控而非直接整合诱变。

6 关于MCPyV在肺癌发展中作用的争议证据

MCPyV与肺癌的关联存在巨大争议。支持性研究报道其在特定人群（如智利NSCLC）或肿瘤类型（如肺外小细胞癌）中检出，且与EGFR突变等分子特征相关。反对性研究则未在肺癌组织中发现病毒踪迹，血清学分析也未显示肺癌患者MCPyV抗体阳性率显著升高。HIV/AIDS患者中未见MCPyV与肺癌的关联，进一步质疑其直接致癌作用。这种不一致可能源于检测灵敏度、病毒潜伏特性或人群遗传背景差异。

7 讨论

MCPyV在肺癌中的角色尚未明确，但现有证据支持其可能通过直接（如癌蛋白表达）或间接（如免疫调节、表观遗传重编程）机制参与部分肺癌亚型的发生。方法学挑战（如检测标准不一）、病毒 ubiquitous 血清流行率以及共感染（如HPV）干扰需通过多中心、多模态研究策略解决。未来需聚焦病毒-宿主相互作用的功能实验，揭示MCPyV在肺上皮细胞转化中的作用，并为潜在靶向治疗提供依据。