锌缺乏预测2型糖尿病新发糖尿病肾病：一项揭示早期风险标志物的回顾性队列研究

本研究发现锌缺乏是2型糖尿病（T2DM）患者新发糖尿病肾病（DKD）的独立预测因子（HR 1.42，p<0.001），并显著增加全因死亡率（HR 1.65）和急性肾损伤（AKI）风险（HR 1.47）。研究强调早期锌状态评估对DKD风险分层及个性化干预的重要性，为糖尿病并发症防控提供新方向。

　　

背景

糖尿病是一种以高血糖为特征的慢性代谢性疾病，2型糖尿病（T2DM）占全球糖尿病病例的90%以上，其并发症糖尿病肾病（DKD）发生在约20-40%的患者中，是全球终末期肾病的主要原因。早期预测DKD的发生对临床监测和干预至关重要，但目前尚缺乏可靠的生物标志物。锌缺乏在糖尿病患者中较为常见，且参与多种酶反应、细胞完整性维持、免疫功能和抗氧化防御。在糖尿病中，锌缺乏可能由尿锌排泄增加、吸收障碍和组织分布异常引起。尽管生物学上锌与肾脏健康相关（如维持肾小球屏障稳定性、调节炎症和抗氧化应激），但此前研究多为横断面或干预性设计，缺乏基于纵向真实世界数据的研究。

方法

本研究利用TriNetX分析网络平台，检索2010年至2023年间接受过锌检测的≥18岁患者。根据血清锌水平，将患者分为锌缺乏组（<70 μg/dL）和对照组（70-120 μg/dL）。排除已有慢性肾病、急性肾损伤（AKI）、透析史、肾移植、HIV感染、泌尿系恶性肿瘤和严重贫血等患者。通过1:1倾向评分匹配控制年龄、性别、种族、BMI、eGFR、HbA1c、血红蛋白、血清白蛋白等基线变量，以及糖尿病相关并发症（如酮症酸中毒、眼病、神经和循环系统病变）和药物治疗（包括GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂、ACE抑制剂/ARB和锌补充剂）。主要结局为2年内新发DKD（ICD-10编码E11.2），次要结局包括全因死亡率、AKI、慢性肾病（CKD）、血糖控制不佳（HbA1c≥7%）和糖尿病眼病并发症。统计分析采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型，计算风险比（HR）和95%置信区间（CI）。

结果

最终匹配队列包含20,470例患者（每组10,235人），平均年龄54岁，女性约占2/3，高血压和肥胖患病率分别达65%和60%以上，但糖尿病微血管并发症比例较低（神经病变约14%，眼病约4%），提示队列多处于疾病早期。实验室指标显示两组患者基线肾功能保存良好（平均eGFR >90 mL/min/1.73 m²），且组间肾脏保护药物使用无差异。

主要分析显示，锌缺乏组2年内新发DKD风险显著增高42%（HR 1.42，95% CI: 1.20–1.68，p<0.001）。此外，锌缺乏还与全因死亡率升高65%（HR 1.65）、AKI风险增加47%（HR 1.47）以及CKD发生风险小幅上升18%（HR 1.18，p=0.028）相关。然而，锌缺乏与血糖控制不佳（HbA1c≥7%）和糖尿病眼病并发症无显著关联，说明其影响主要通过直接肾脏机制而非血糖调控或广泛微血管病变实现。

短期（1年）分析显示，锌缺乏对DKD的风险升高同样显著（HR 1.44，p=0.003），全因死亡率和AKI风险也分别增加76%和53%。但CKD在1年时未呈现显著关联，提示锌缺乏更倾向于促进急性肾损伤和糖尿病特异性肾病而非其他原因导致的慢性肾病。

亚组分析中，糖尿病病程是显著效应修饰因子（交互作用p=0.016）：病程<5年的患者锌缺乏与DKD关联更强（HR 1.65，p<0.001），而病程较长者无显著关联。其他亚组（如年龄、性别、血脂异常、高血压、HbA1c水平、贫血状态以及GLP-1 RA/SGLT2抑制剂使用）均未显示显著交互作用，说明锌缺乏作为风险因子具有普遍性。

多变量分析进一步确认锌缺乏是DKD的独立预测因子（HR 1.45, p<0.001）。其他显著预测因子包括心力衰竭（HR 1.90）和肝病（HR 1.59），超重和肥胖则显示保护性关联（HR 0.76），可能与“肥胖悖论”有关。

讨论

本研究首次基于大规模真实世界数据证实锌缺乏可独立预测T2DM患者新发DKD，并在早期（糖尿病病程<5年）人群中效应最为明显。锌缺乏还显著增加死亡和AKI风险，其机制可能与锌在细胞修复、应激响应和抗氧化通路中的核心作用相关。值得注意的是，锌缺乏不影响血糖控制或其他微血管并发症，凸显其肾脏特异性机制。这些结果支持将锌状态评估纳入糖尿病风险分层体系，尤其在疾病早期。尽管回顾性设计存在未测量混杂因素（如饮食、社会经济状态等）和编码misclassification的局限，但本研究为未来前瞻性干预试验（如锌补充预防DKD）提供了重要理论依据。

结论

锌缺乏是T2DM患者新发DKD和不良肾脏结局的独立预测因素，早期锌筛查有助于风险分层与个性化管理。进一步研究需验证锌补充是否能够降低DKD发生风险。