叹气如何调控肺表面活性物质结构及其在呼吸力学中的作用：界面压缩应力与微观结构重塑的新机制

本研究针对急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中外源性肺表面活性物质治疗疗效有限的临床难题，通过界面流变学与结构分析技术，揭示了叹气呼吸通过促进饱和脂质在气-液界面的富集，诱发微观结构重组，形成富含DPPC的机械稳健膜层，产生压缩应力以平衡张力，从而维持低界面应力与高肺顺应性的新机制。该研究为肺保护性通气策略及表面活性物质治疗优化提供了重要理论依据。

　　

在人体肺部，数以亿计的肺泡如同微小的气囊，其表面覆盖着一层神奇的活性物质——肺表面活性物质（pulmonary surfactant）。这层物质并非简单的“肥皂泡”，而是生命呼吸不可或缺的关键角色。它通过大幅降低肺泡气-液界面的表面张力，使得我们在每次呼吸时无需耗费过多能量便能轻松扩张肺部，同时防止肺泡在呼气末塌陷。然而，当肺部遭遇严重感染、创伤等打击引发急性呼吸窘迫综合征（ARDS）时，即便给患者补充外源性表面活性物质，其治疗效果也远不如在新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）中那样显著。这一临床困境直接挑战了长期以来基于平衡热力学的传统认知，即认为表面张力降低 solely（仅仅）源于表面活性物质浓度（Γ）的增加。显然，有更深层次的机制在调控着肺泡界面的力学行为。

此外，临床观察发现，无论是健康人还是麻醉患者，肺的顺应性（compliance）会随着时间逐渐下降，而一次深深的“叹气”（sigh）或深呼吸能有效将其恢复。这强烈暗示了肺部界面功能处于一种非平衡的动态过程中，其力学响应深受呼吸模式（如频率、应变历史）的影响。传统的表面张力标量描述已无法捕捉其全部复杂性，亟需一个将界面微观结构及其机械响应纳入考量的新框架——表面应力（surface stress）框架。在此框架下，界面行为由表面应力张量（σ_s）描述，它包含依赖于表面浓度和温度的热力学贡献（表面张力 σ_αβ）以及依赖于应变和应变率的流变学贡献（额外应力 σ_e）。后者在压缩变形时为负值，能有效抵消张力，从而降低总的界面应力。

为了揭示肺表面活性物质在呼吸周期中调控表面应力的机械机制，特别是正常（潮式）呼吸和叹气的作用，研究人员在《科学进展》（SCIENCE ADVANCES）上发表了最新成果。他们采用一种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的肺表面活性物质替代物——Infasurf（一种calfactant）作为研究对象，在生理相关条件下，综合运用了压力辅助上升气泡张力测量术、径向槽 dilatational（扩张）流变学、自发拉曼光谱、受激拉曼散射成像以及与中子反射仪联用的界面流变测量等关键技术方法。这些实验旨在精确表征在不同呼吸模式模拟下，界面应力、 dilatational 模量、化学成分变化和微观结构的动态演变。

表面应力在不同呼吸模式下的表现

研究人员首先利用压力辅助上升气泡张力仪模拟稳态潮式呼吸（TB，面积应变5-10%）以及潮式呼吸中穿插叹气（TB + sigh，叹气应变30-40%）的情况。结果显示，在单纯的TB下，顶点表面应力（σ_a）始终在Infasurf的平衡值（23 mN/m）附近微小波动（±2 mN/m）。而引入叹气后，经过多次叹气循环，σ_a显著降低了约5-10 mN/m。重要的是，单次叹气效果有限，需多次循环才能产生明显效应，且该效应无法用单纯不可溶单层膜的扩张-再压缩理论解释，凸显了界面特性具有历史依赖性的动态过程。

实现并维持低表面应力

研究发现，仅施加两次叹气循环便能显著降低表面应力。但在停止叹气、仅维持TB约30分钟后，界面应力会逐渐回升，约45分钟后恢复到平衡值。这表明周期性叹气对于维持低界面应力至关重要，其生理时间尺度与人体自发生理性叹气频率相符。低表面应力意味着肺部扩张阻力减小，从而增强了肺顺应性，同时压缩应力在呼气时平衡张力，防止肺泡塌陷。

低表面应力的起源

为探究应力降低的根源，研究转向径向槽进行振荡面积应变实验，以测量复 dilatational 模量 |K|。结果表明，在TB应变下，Infasurf的 |K| 是其纯热力学模量 K_Π 的三倍；在叹气级应变下，更是高达五倍。这清晰地表明流变学因素（压缩应力）主导了界面应力响应。通过对比纯DPPC和DPPC-DOPC（模拟Infasurf饱和/不饱和脂质比例）混合物的响应，研究人员推测叹气可能导致界面饱和脂质富集，从而引发类似纯DPPC的应变硬化响应。

压缩应力的微观结构起源

1. 1.

   成分分析：通过拉曼光谱分析经历不同动态条件（TB+sigh, TB, 静态）的Infasurf膜层发现，叹气后C=C伸缩峰（1656 cm^-1）强度相对减弱（I₁₆₅₆/I₁₄₃₅比值下降），表明不饱和度降低。同时，CH₂不对称伸缩峰强度增加，计算得到的侧向堆积参数 S_L 增大，表明脂质分子排列更紧密有序。受激拉曼散射成像进一步证实了叹气后界面饱和脂质富集和更高度的有序堆积。

2. 2.

   结构分析：利用与中子反射仪联用的界面流变仪进行in situ（原位）测量发现，与静态或仅TB相比，叹气显著增加了界面的总厚度（表现为中子反射率曲线在高Q值和布拉格峰处的变化），这对应于多层结构的增强。停止叹气并静置90分钟后，界面厚度和表面应力均逐渐松弛回接近静态的水平，证实了该结构变化与力学响应的动态性和可逆性。

基于所有结果，研究提出了一个机制模型（图4C）：叹气时的大幅度应变促使饱和脂质（如DPPC）在顶层界面富集并紧密排列，通过压缩硬化响应产生压缩应力（σ_e < 0），降低净表面应力。同时，不饱和脂质被“挤”入下层，形成或增厚的多层结构。疏水性表面活性蛋白（如SP-B, SP-C）可能通过形成孔状结构等方式调控脂质在层间的动态穿梭和交换，这对于结构的形成和功能至关重要。

结论与讨论

本研究颠覆了以往对肺表面活性物质功能的认知，揭示了叹气通过机械性压缩硬化（work hardening）降低表面应力以平衡张力、便于呼吸的新机制。这一表面应力框架强调了界面微观结构对力学响应的直接调控作用，为理解ARDS中表面活性物质失活提供了新视角：入侵物（如血清蛋白）可能主要是破坏了界面微观结构，而非单纯竞争吸附。因此，治疗目标不应仅是补充表面活性物质，更需恢复其致密外层和多层结构，即创造“机械活性”层。这可通过输送大量表面活性物质或添加能模拟多层结构、诱导压缩应力的成分来实现。研究结果从机理上解释了叹气呼吸改善创伤患者临床预后的原因，并为优化肺保护性通气策略和基于表面活性物质的肺部给药提供了新的科学依据。