全球育龄妇女酒精相关性乙型肝炎负担趋势与未来预测（1990-2040）：人口增长与健康不平等的双重挑战

本综述基于全球疾病负担（GBD）数据，系统分析了1990–2021年全球204个国家育龄妇女（WCBA）酒精相关性乙型肝炎（HBV）的疾病负担，并预测至2040年趋势。研究显示，尽管年龄标准化率（ASR）下降，但人口增长导致绝对死亡和伤残调整生命年（DALYs）上升，尤以低社会人口指数（SDI）区域为甚。研究强调需在撒哈拉以南非洲和南亚等地区加强WHO酒精控制政策与乙肝疫苗出生剂量接种，以实现2030年消除目标。

　　

引言

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染影响全球超过2.54亿人，育龄妇女（WCBA）面临垂直传播和酒精加剧疾病进展的双重风险。本研究量化了1990年至2021年全球204个国家WCBA中酒精 attributable的HBV负担，并预测至2040年的趋势。

乙型肝炎病毒作为全球第七大死亡原因，占肝硬化相关死亡的29%。其自然病程包括免疫耐受期、免疫活动期和非活动期，最终可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。垂直传播在资源有限地区仍是主要传播方式，若无干预措施，HBsAg或HBeAg阳性母亲所生新生儿感染效率高达90%。尽管预防指南广泛推广，低资源地区因医疗基础设施和产前筛查可及性的系统性问题，仍存在实施差距。

联合国可持续发展目标（SDGs）特别关注孕产妇死亡率降低。2024年WHO指南建议对育龄妇女进行常规产前HBV DNA筛查以遏制母婴传播。然而，慢性HBV继续对全球WCBA造成不成比例的影响。Meta分析显示，感染母亲早产和妊娠期糖尿病风险显著升高。酒精消费等可改变因素通过增加氧化应激和抑制抗病毒免疫力加速纤维化进程。2019年，33.73%的乙肝相关年龄标准化死亡归因于烟草使用、饮酒和高BMI，较1990年的28.23%有所上升。

方法

数据来源于2021年全球疾病负担（GBD）研究，该数据集由健康指标与评估研究所（IHME）与世界卫生组织（WHO）合作协调。分析聚焦于酒精 attributable的乙肝负担指标，包括死亡和伤残调整生命年（DALYs），并采用95%不确定性区间（UIs）而非置信区间（CIs）。DALYs量化整合了生命年损失和残疾生存年，使用标准化残疾权重。研究对象为15-49岁育龄妇女，符合WHO操作定义。酒精消费作为可改变风险因素，通过比较风险评估框架进行分析，曝光量以每日乙醇克数计量，并假设典型饮料类型分布为60%啤酒、30%烈酒和10%葡萄酒。

社会人口指数（SDI）作为复合指标，将国家分为五个社会经济五分组，便于跨国比较。年龄标准化率（ASRs）按每10万人口计算，采用GBD参考人口结构。时间趋势通过估计年度百分比变化（EAPC）量化，计算公式为ln(ASR) = α + β(年份)，EAPC = 100 × (e^β ? 1)。Joinpoint回归识别显著趋势拐点，计算每段年度百分比变化（APC）和1990–2021年平均APC（AAPC）。

分解分析探讨了1990年至2021年全球死亡和DALYs变化的驱动因素，包括人口增长、老龄化人口和流行病学转变。预测分析采用贝叶斯年龄-时期-队列（BAPC）建模，通过集成嵌套拉普拉斯近似进行层次时空平滑，预测至2040年疾病负担。

结果

描述性分析显示，1990年至2021年，酒精相关性乙肝死亡人数从1,457.39（95% UI: 697.79–2,390.04）上升至1,551.98（95% UI: 700.34–2,707.01），增幅6.5%。同期，DALYs从75,196.73（95% UI: 36,697.41–122,611.63）增至80,616.03（95% UI: 37,268.53–139,146.25），上升7.2%。尽管绝对病例数增加，年龄标准化死亡率（ASMR）从0.12（95% UI: 0.06–0.21）显著下降至0.08（95% UI: 0.03–0.13）每10万人，年龄标准化DALY率下降36%，从6.32（95% UI: 3.04–10.36）降至4.02（95% UI: 1.86–6.92）。

按SDI分层揭示显著差异：低和中低SDI地区死亡和DALYs增加，而高SDI地区下降，归因于医疗可及性改善和酒精控制政策。2021年国家层面疾病负担显示，中国在1990年至2021年间实现了酒精相关性乙肝死亡和DALYs的显著减少。

趋势分析表明，全球年龄标准化率显著下降，死亡EAPC为?1.52（95%CI: ?1.68, ?1.36），DALY EAPC为?1.42（95%CI: ?1.57, ?1.26）。中国下降速度是全球平均水平的三倍，死亡EAPC为?4.67（95%CI: ?5.16, ?4.17），DALY EAPC为?4.52（95%CI: ?5.01 to ?4.03）。中低SDI地区呈现令人担忧的上升趋势，死亡EAPC为1.54（95%CI: 1.40, 1.68），DALY EAPC为1.53（95%CI: 1.39, 1.67），与其他五分组下降形成对比。

Joinpoint回归分析显示，尽管1999年至2005年死亡出现短暂反弹（APC = 1.13%），1990年至2021年整体轨迹持续下降，AAPC为?1.55%。DALYs呈现明显分段模式：1990–1999年快速下降；1999–2005年反弹增长（APC = 1.19%）；2005–2021年加速减少。整个时期DALYs的AAPC为?1.46%。

分解分析表明，全球范围内，该疾病死亡和DALYs上升，人口增长是主要影响因素。与中国下降趋势相反，流行病学转变是主导因素。在五个SDI地区中，中低SDI地区死亡和DALYs显著增加，人口变化是主要驱动因素。

预测分析通过BAPC建模预测2021年至2040年疾病负担死亡和DALYs。BAPC预测显示不同的流行病学轨迹：全球总数和中国国家病例数预计持续上升至2040年。全球ASRs呈现上升趋势，反映低收入和中等收入国家预防措施不足。中国ASRs持续下降。

讨论

本研究强调了1990年至2021年WCBA中酒精 attributable乙肝负担的增加。全球出现矛盾趋势：绝对死亡和DALYs病例数上升，但ASRs下降。这一 dichotomy反映两种竞争力量：人口增长推动病例数，改善预防降低相对风险。值得注意的是，1999–2005年DALYs反弹与三个关键事件同时发生：亚洲金融危机、撒哈拉以南非洲加速城市化和全球肥胖大流行开始。

SDI分层揭示三层差异：预防差距、诊断延迟和酒精相互作用。低SDI地区HBV疫苗接种覆盖率较高SDI对应区域低43%。撒哈拉以南非洲诊断时间平均8.2年，西欧为2.1年。每10克/日酒精摄入使HBV阳性个体肝细胞癌风险增加38%，HBV阴性人群为12%。这些系统差异进一步强调当前全球负担估计的关键限制：GBD数字可能高估高SDI地区负担 due to增强病例检测，同时低估低SDI地区负担 with欠发达 surveillance系统。

新兴治疗策略聚焦于cccDNA消除，如CRISPR基于基因编辑系统，和通过RNA干扰平台靶向HBsAg分泌，展示显著潜力。然而，资源有限地区部署挑战持续，其中年中位治疗成本23,000美元超过32国平均人均医疗支出15倍。此外，严格温控分销网络在农村地区 largely不可及，撒哈拉以南非洲医疗机构仅28%有 operational制冷系统。这些实施障碍突出在突破性治疗和基础公共卫生系统同时进步的 critical需求。

COVID-19大流行 disrupt儿童免疫，威胁2030年乙肝消除目标。论文报告了2020年出生儿童乙肝出生剂量或第三剂乙肝疫苗接种覆盖率较2019年大流行前水平下降10%和20%后预期和超额HBV感染及相关死亡数量。吸烟未在GBD中建模。未来研究应使用个体水平数据调整这些。

4.3倍DALY差异源于 syndemic相互作用：结构上，78%低SDI国家缺乏国家酒精控制政策，高SDI国家为22%。生物上，酒精代谢ADH1B2等位基因频率在撒哈拉以南非洲为2.3%，东亚为68%，加剧肝毒性风险。医疗上，低SDI地区中位至抗病毒治疗开始时间5.7年，高SDI地区0.8年。

BAPC建模预测 contrasting流行病学轨迹，当前干预模式下预计2040年全球HBV相关DALYs升级。三种协同缓解策略展示变革潜力：首先，将撒哈拉以南非洲乙肝出生剂量疫苗接种率提升至90%覆盖率（当前免疫率停滞于46%），可避免估计710万垂直传播。其次，系统采用WHO SAFER框架五支柱——加强限制、推进执法、便利治疗、执行广告禁令和提高征税，承诺减少34%酒精 attributable疾病负担。第三，HBV筛查与常规产前服务协同整合显示特别功效，通过增强检测和免疫预防方案，可能将基线8.3%母婴传播率降至2%以下。

本研究通过整合时间趋势、社会经济分层和前瞻预测，推进对WCBA酒精 attributableHBV负担的理解，这一视角现有文献中未充分探索。尽管先前研究孤立关注HBV流行病学或酒精相关肝病，本分析独特量化其 syndemic相互作用在全球尺度，强调低资源设置WCBA面临复合风险。通过链接人口增长、延迟诊断和遗传易感性，提供机械框架解释负担趋势区域分歧，从而背景化定制干预的紧迫性。

然而，几个限制值得考虑。首先，GBD估计依赖建模数据，可能低估 surveillance系统碎片化区域HBV流行率，特别是撒哈拉以南非洲和冲突地带。其次，BAPC预测假设医疗可及性和酒精消费线性趋势，可能忽略非线性中断如大流行 induce医疗延迟或快速政策转变。第三，尽管酒精归因通过比较风险评估量化，未测量因素（如黄曲霉毒素曝光或病毒共感染）的残留混淆可能膨胀风险估计。最后，GBD数据库依赖国家间标准化建模，可能掩盖数据质量区域变异，特别是在生命登记系统不完整或HBV检测能力有限设置，导致潜在错误分类偏见。

研究发现与当前范式和谐并扩展。短暂DALY反弹（1999–2005）与历史危机对齐，强调宏观经济不稳定如何加剧健康差异——这一维度 rarely整合入HBV负担分析。此外，中低SDI地区不成比例负担挑战对高流行 endemic区域传统关注，倡导双策略 approach：加速疫苗覆盖同时 address酒精消费作为可改变合并症。

最终，本研究强调WCBA中HBV消除需求不仅生物医学创新，而且社会经济公平。通过桥接人口、遗传和政策透镜，重新定义挑战为交叉脆弱性——一 paradigm转变具全球肝炎治理意义。

结论

本GBD研究提供1990年至2021年全球WCBA酒精消费所致乙肝死亡和DALYs的广泛概述，覆盖5SDI地区和204国家领土，并预测趋势至2040。研究揭示全球疾病负担总体上升趋势，尽管1990年至2021年增速放缓。值得注意的是，低SDI地区WCBA酒精相关性乙肝影响特征为高死亡和DALYs。1999年至2005年因全球经历重大疾病负担而特别挑战。当前，人口转变，包括老龄化人口和人口增长，是此负担主要驱动因素。这些发现 underscore酒精消费相关乙肝控制在WCBA中 pose显著挑战。展望未来，随着医疗资源扩展和公共卫生政策持续完善，预计疾病负担将减少，特别是在快速发展的经济體如中国。健康、教育和金融部门必须合作，例如将HBV筛查加入孕产妇健康服务，并在低SDI地区强制执行酒精税。