综述：囊性气腔相关性肺癌的当前进展与未来展望

本综述系统探讨了囊性气腔相关性肺癌（LCCAs）这一独特肺癌亚型，涵盖其流行病学、影像学分类（如Maki–Mascalchi、Fintelmann、SPH和Jung分类）、病理特征、分子机制（如EGFR/KRAS突变和PD-L1表达）、疾病进展模式及治疗反应，强调其诊断挑战和侵袭性特征，呼吁未来研究统一诊疗标准并深入探索发病机制。

　　

引言

肺癌是最常见且致死率高的恶性肿瘤之一。近年来，囊性气腔相关性肺癌（LCCAs）逐渐成为一个重要但可能被低估的亚型。LCCAs最初由Farooqi等定义为“在CT影像中与囊性气腔相关或位于其壁上的肺癌，无论病理结果如何或肺内其他部位是否存在肺气肿”。历史上，“囊性气腔”常与良性疾病相关，但近年发现某些肺癌与之相关。Womack于1941年首次报道LCCAs，随后Anderson和Pierce描述了一系列支气管癌中的薄壁囊肿影像表现，多房囊肿和肺气肿性大疱也被陆续报道与肺癌相关。

LCCAs曾被称为“囊性肺癌”、“邻近大疱的肺癌”和“肺空洞结节”等，术语多样性反映认知不统一，导致研究不一致和临床识别混乱。在NELSON肺癌筛查试验中，22.7%的LCCAs病变被漏诊或延迟诊断。尽管低剂量CT（LDCT）筛查将结局改善24%，但漏诊患者可能因疾病进展丧失手术机会和生存优势。囊性气腔导致诊断挑战，如影像上难与结核或真菌感染等良性病变区分，且从薄或不规则囊壁获取足够组织样本困难。治疗上，囊性气腔因缺乏相关标准可能复杂化边缘评估和治疗反应。因此，LCCAs的诊断和管理不能简单依赖常规肺癌标准，需阐明其流行病学、临床特征和进展模式。

本综述旨在推动对LCCAs的当前理解，促进早期识别、提供早期治疗机会并准确评估治疗结果。

流行病学

LCCAs的患病率广泛差异（0.46%–12.6%），反映研究设计和人群差异。既存囊肿中LCCAs比例达4.6%。其发病率受CT扫描频率和筛查患者数量影响，以及LCCAs定义差异。Farooqi等报道基线筛查轮次中LCCAs检出率为2%，而年度轮次增至12%。

人口学特征

类似肺癌，LCCAs常见于中老年人群，超半数患者为男性。多数亚洲研究中LCCAs主要影响男性，而西方队列中女性占多数，与亚实性结节（SSNs）的发现对比，突显LCCAs可能不完全共享相同人口分布。患者吸烟率在不同研究中差异大（12.5%–100%）。

影像学分类

LCCAs在CT上表现为孤立或多发囊性成分，伴内部气密度影。

Maki–Mascalchi分类

2006年Maki等首次提出LCCAs分类系统，后由Mascalchi完善，基于形态特征分为四型：I型（囊腔外突出结节）、II型（囊腔内局限结节）、III型（囊壁周向增厚）和IV型（囊簇混合软组织密度）。其中III型最常见。

Fintelmann分类

2017年Fintelmann等基于Maki–Mascalchi分类推出新系统，包含数字、大写字母和小写字母分别代表壁、结节和囊性成分，首次考虑薄壁囊肿（最大厚度1 mm）和磨玻璃结节。该系统因考虑LCCAs成分多样性更准确，主要适用于自然进展研究，但患者数少限制临床研究。

SPH分类

Shen等2019年提出SPH分类，区分四型：I型（薄壁型，壁厚<2 mm）、II型（厚壁型，壁厚>2 mm）、III型（囊腔伴壁结节，CWN）和IV型（混合型，多囊簇混合组织）。它将Maki–Mascalchi I和II型合并为III型，SPH III型占比高（35.0%），Ma等研究进一步证实。因既往研究排除缺乏肿瘤起源于既存薄壁囊腔证据的病例，可能低估薄壁型LCCAs发病率。

Jung分类

上述分类未考虑LCCAs的磨玻璃影（GGOs）成分进展。Jung等近期提出基于LCCAs演进的新系统，四亚型区分GGOs、部分实性和纯实性LCCAs，将CT发现与病理进展联系，首次考虑实性成分比例，与肺结节分化一致。

病理学

位置和组织学

多数LCCAs位于外周（约70%），无肺叶倾向。腺癌占超70%，少于30%为鳞状细胞癌。LCCAs伴肺气肿比例较高（73%）。

病理特征

与非LCCAs相比，LCCAs更易伴胸膜和血管侵犯，以及乳头状或实性成分等侵袭性亚型。SPH III型、实性壁和大囊腔独立预测LCCAs低分化，可能指导手术切除范围。多囊腔、不规则囊形、整体肿瘤大小和CT衰减为LCCAs病理侵袭性的独立风险因素，壁厚提示血管和/或淋巴侵犯，需谨慎术中评估。亚型方面，SPH I型代表早期疾病（原位腺癌），而III或IV型患者具更强侵袭特征，III型为LCCAs病理侵袭的独立风险因素。多数IV型病变呈鳞屑状、腺泡或乳头状特征。因此，囊壁厚度与实性成分共同决定肿瘤病理侵袭性，为手术规划和随访策略提供信息。

Tan等发现CT上不均匀壁反映肿瘤细胞浸润正常组织，壁结节示肺泡腔内肿瘤细胞增殖，GGOs意味肿瘤细胞沿肺泡壁扩展，不规则边缘源于囊壁纤维组织内折，囊内分隔可能由肿瘤细胞产生的纤维组织、支气管或血管构成。识别这些影像特征有助于放射科医生和外科医生术前预测病理侵袭性并优化切除范围，直接联系CT发现与临床决策。

组织采样

病理标本方面，常规经皮和支气管镜活检因囊壁薄和可获细胞少历来面临挑战。一些操作者担忧含气腔病变活检可能导致肿瘤破裂和气胸。但多项研究显示CT引导核心针活检评估LCCAs相关病变的安全性与非LCCAs相当。CT引导细针抽吸活检和经皮针活检对空洞或薄壁病变也有效安全，为挑战性病例提供额外选项。适合手术患者，术中组织采样或切除仍是最明确有效的诊断方法。

PET-CT

与更侵袭病理分类一致，LCCAs显示更高FDG摄取。研究显示邻近肺气肿性大疱的癌SUV_max显著高于无肺气肿性大疱癌。随访中FDG摄取呈渐进增加趋势，可能归因肿瘤生长和侵袭性增加导致的代谢需求增加。亚型方面，SPH I型可能显示低FDG摄取，因低侵袭性和/或囊性成分的体积效应降低代谢活性细胞密度。FDG摄取与囊壁厚度和壁结节存在正相关，壁结节最小直径8 mm可检测FDG摄取。因此，单独PET-CT对LCCAs的诊断可靠性较低，可推荐6个月随访CT检查。

分子特征

驱动基因突变

表皮生长因子受体（EGFR）被确定为LCCAs主要驱动突变，其次为Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS），与肺癌整体数据一致。早期肺腺癌研究中，LCCAs占间变性淋巴瘤激酶（ALK）或转染重排（RET）重排阳性肿瘤比例较高。但Toyokawa等揭示野生型EGFR状态与邻近肺气肿性大疱的肺腺癌相关，差异可能源于患者选择不同，因Toyokawa仅纳入肺气肿患者。未发现LCCAs类型与驱动基因突变状态显著相关。

PD-L1表达

LCCAs中程序性细胞死亡配体1（PD-L1）表达 prevalence 高于非LCCAs，可能因纳入肺气肿患者，其中PD-L1表达由COPD或吸烟诱导炎症触发的IFN-γ引发。尚不清楚无肺气肿的其他LCCAs患者是否也存在PD-L1表达增加。PD-L1表达增加暗示LCCAs可能更适应免疫治疗。对显示PD-L1表达增加的LCCAs患者，免疫治疗可能作为未来潜在治疗选项。

疾病进展

LCCAs进展仍是广泛讨论话题。目前识别多种LCCA形成模式， broadly 分为囊壁进展和囊性气腔进展。

囊壁演进

包括（i）既存薄壁囊腔增厚[SPH I型（薄壁型）进展为II型（厚壁型）]、（ii）新结节出现[SPH I或II型进展为III型（CWN型，囊伴壁结节）]和（iii）囊壁内既存结节扩大或实变。

囊性气腔演进

包括（i）扩大、（ii）缩小、（iii）磨玻璃结节出现和（iv）囊性气腔内实性结节形成。

这些转变可能标志肿瘤进展，而囊壁和气腔变化可共同发展并最终进展为实性肿块。还有报道在实性结节基础上出现新囊腔。

LCCAs最常见演进为结节扩大，其次为囊壁增厚。囊性气腔变化更常表现为尺寸增加，其次为减小。Jung等发现LCCAs常见进展模式，特征为囊肿逐渐扩大后出现实性结节，随后囊肿尺寸逐渐减小伴实性成分增加。此类进展，尤其囊壁和气腔变化及结节发展， warrant 更短随访间隔甚至及时手术干预。

LCCAs动态影像变化可能指示不同随访间隔甚至管理策略转变。Lung-RADS 2022版引入针对非典型肺囊肿的具体建议，分类大致对应SPH分类。据Lung-RADS v2022（v 2.0），薄壁囊肿（壁<2 mm）视为良性；但厚壁囊肿（壁厚≥2 mm）、多房囊肿（厚或薄壁伴内分隔）和变为多房的薄或厚壁囊肿归类为4A，推荐3个月LDCT或PET/CT。相反，进展特征如增大的壁厚或厚壁囊肿结节性、多房囊肿分隔增加或多房囊肿内或邻近新发/增大不透明影升级为4B，建议适当诊断评估。对壁结节（内突或外突）囊肿，应基于囊壁和实性成分中更关注特征分配更高Lung-RADS类别。尽管其适用性需在此特定亚组进一步验证，Lung-RADS v2022为管理非典型囊性病变提供框架，可能适用于LCCAs。

治疗反应

化疗

LCCAs对化疗反应特征为囊壁、气腔和结节变化，与非LCCAs不同。新辅助化疗后，LCCAs实性成分尺寸减小，而囊肿扩大或保持不变。实性成分这些变化可能更准确描绘治疗反应。气腔扩大可能不指示肿瘤进展，但反映治疗相关重塑，如实性成分减小继发的 check-valve 扩大。此外，面积和体积改变比直径变化更显著，因小线性变化在二维和三维测量中被放大。尽管这些参数可能更敏感反映肿瘤负荷，其临床应用仍受技术复杂性限制。

治疗后CT影像清晰展示接受非手术干预患者LCCAs影像分类可能修改。但治疗后分类对预后影响仍不确定，急需前瞻性研究验证LCCAs治疗反应的影像标志物，最终指导个性化管理策略。

免疫治疗

免疫检查点抑制剂（ICIs）近年重塑NSCLC治疗。但目前关于ICIs在LCCAs的证据限于孤立病例报告。Parisi等病例报告中，两名患者接受ICI治疗后显示实性成分减小和囊壁变薄，与肿瘤反应一致。另一例肿瘤表现为囊壁增厚和结节填充囊肿的患者尽管实性靶病变稳定，ICI治疗后2个月死亡。因当前证据主要源于个别病例报告，需进一步LCCAs系统性前瞻性研究以表征影像变化或其他影像标志物及其与ICIs反应模式关联。

生存预后

尽管具固有更强侵袭性，LCCAs与非囊性肺癌间无病生存（DFS）和总生存（OS）无统计学显著差异（DFS：I–IV型LCCAs：100%、84%、83%和83% vs. 非LCCAs：77%；OS：I–IV型LCCAs：100%、84%、83%和83% vs. 非LCCAs：80%）。可能解释为早期研究为消除癌性空洞偏倚排除某些厚壁型LCCAs。

微乳头成分、气腔播散、脏层胸膜侵犯和淋巴血管侵犯是LCCA患者无进展生存（PFS）显著预测因子。Watanabe等研究显示囊壁厚度为独立预后因素，预测DFS和OS的最佳截点4 mm。I期LCCAs患者中，厚壁组5年OS率70.1%，薄壁组91.5%。但这些结果未明确壁厚测量是否仅涵盖实性成分或纳入非实性成分。尽管厚壁型关联更差预后，Ma等发现囊壁厚度和囊腔类型为LCCA腺癌亚型的独立预后因素，但非鳞状细胞癌。转录组研究中，KCNK3、NRN1、PARVB和TRHDE-AS1基因表达与LCCAs腺癌预后相关。

关于LCCA分类，Shen等指示LCCA与非LCCA组间无复发生存（RFS）统计学显著差异。但SPH III型显示比SPH I型更差3年RFS率（I型：100% vs. III型：77%）。亚组分析中，SPH II和III型LCCAs病变体积和直径与RFS显著相关。以上结果与LCCAs进展模式一致。

机制假说

目前多种关于LCCAs形成假说，最广泛接受为 check-valve 机制，其中肿瘤细胞导致小气道瘢痕诱导狭窄，形成阀门引起气体滞留和囊肿形成。Jung等支持此假说，因非实性结节指示癌细胞衬覆肺泡壁，可能导致 check-valve 形成。随后 check-valve 导致囊肿扩大，CT上表现为非实性结节中囊性成分，后特定阶段出现实性结节。此时实性成分逐渐增加环绕囊肿，最终囊肿收缩。此假说可部分解释源于GGOs的LCCAs。

另一潜在解释为肿瘤沿既存肺大疱增殖。肺气肿性大疱存在为肺癌发展的重要风险因素。多数肺气肿患者肿瘤紧邻肺气肿性大疱，这些患者可能显示吸烟诱导DNA损伤易感性增加。此外，肺气肿性大疱周围慢性炎症促进癌发生和阻碍DNA修复过程。病理上，这些因素累积影响可能 contribute 癌发生易感性增加，导致沿受损肺泡壁发展肺癌。

实性肿瘤中吸收的退行性变化可能源于实体瘤中非坏死性囊性转化，从而导致肺癌中囊性气腔形成。此独特特征使其与具不规则内壁的坏死性囊肿区分。

病理发现也为LCCAs病因提供见解。进展过程中，CT上囊肿扩大时纤维化沿囊腔边界发展薄衬里。随着纤维化壁逐渐增厚并被腺癌细胞衬覆，囊壁逐渐显增厚。最终浸润腺癌细胞逐渐侵入囊壁同时诱导基质反应相关纤维化。肿瘤组织病理模式也可从鳞屑状和腺泡亚型转变为实性和微乳头型，指示更强侵袭行为和更差预后。

分子水平上，转录组测序显示与非LCCAs相比，LCCAs中上皮-间质转化、血管生成和细胞迁移相关通路上调。此外，发现LCCAs中免疫抑制细胞浸润增加、B细胞受体丰富度减少、克隆性和高丰度共享克隆型，可能进一步恶化抗肿瘤免疫力。这些发现提示LCCAs可能显示独特发展机制和免疫景观差异与其他类型肺癌相比。

结论

随着肺癌筛查广泛采用，LCCAs发病率预计增加。影像学分类将LCCAs影像表现与病理特征联系，SPH II–IV型患者需更密切监测甚至需要手术治疗。指示肿瘤进展的增厚囊壁和壁结节变化需谨慎考虑。尽管呈现更侵袭特征，LCCAs整体预后与非LCCAs无显著差异。机制假说多样性如 check-valve 机制或从既存肺大疱进展暗示LCCAs病因复杂性。当前LCCAs诊断和治疗方法受影像难与良性病变区分以及分级、分期和治疗反应评估不确定性限制。因此，需具长期随访的前瞻性多中心研究验证现有知识并标准化LCCAs诊疗策略。